Генетические маркеры бокового амиотрофического склероза в Российской Федерации

Резюме

Авторы приводят краткий обзор имеющейся на сегоднящний день информации о генетике бокового амиотрофического склероза (БАС, а также описывают клинические примеры больных семейным БАС из России с мутациями в генах супероксиддсмутазы-1 (SOD1), ангиогенина (ANG), TDP-43 (TARDBP), VAPB, FUS, С9orf72.

Ключевые слова: боковой амиотрофический склероз, генетические маркеры,

Введение

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – неуклонно прогрессирующее и смертельное нейродегенераративное заболевание, которое сопровождается поражением центральных и периферических мотонейронов, двигательным дефицитом, нарушениями речи, глотания, алиментарной и дыхательной недостаточностью.

Впервые генетическая природа БАС была доказана в 1993 году. С тех пор были открыты мутации в гене супероксиддисмутазы-1 (SOD1), генах липосаркомы (FUS/TLS), TDP-43/TARDBP, C9orf72, генах ангиогенина (ANG), везикуло-ассоциированного белка В (VAPB),FIG4,оптиневрина, валозин-содержащего белка, убиквилина-2, профилина-1, других (1-8).

В Российской Федерации генетика БАС в последний раз изучалась в 1999-2003 гг. В.И.Скворцовой,Г.Н.Левицким и соавторами. Были обнаружены мутации в гене SOD1 у больной крайне медленно прогрессирующим поясничным дебютом БАС в классическом варианте (гомозиготная D90A), а также у больной с типичным быстрым прогрессированием поясничного дебюта БАС в классическом варианте (гетерозиготная D90A). Мутации D90A впервые были открыты в Швеции P.M.Andersen (9). У обеих российских больных был обнаружен так называемый «скандинавский гаплотип», что привело к суждению о наличии другого неизвестного каузативного генетического или средового фактора БАС у второй пациентки (10,11). Также была описана пациентка с мутацией G12R с быстропрогрессирующим поясничным дебютом БАС в пирамидном варианте, при этом более пожилой возраст больной (62 года) и быстрый темп прогрессирования отличали её от выборки итальянских пациентов, у которых заболевание начиналось на четвертой декаде жизни и прогрессировало медленно (11-13).

Целью настоящего исследование было молекулярно-генетическое обследование больных БАС из российской популяции на предмет наличия мутаций в генах SOD1,ANG, TARDBP, VAPB, FUS и С9orf72.

Материалы и методы

В период с 2013 по 2015 гг. было обследовано 60 пациентов БАС.Диагноз БАС ставился по результатам неврологического осмотра в соответствии с Пересмотренными Эль-Эскориальскими критериями после проведения игольчатой и стимуляционной электромиографии и проведения магнитно-резонансной томографии отдела центральной нервной системы в проекции дебюта болезни и ростральнее (14). У 10 больных имело место сочетание БАС и лобно-височной деменции, диагноз которой ставился согласно критериям D.Neary (15). Дебют БАС диагностировался по классификации A.J.Hudson, вариант БАС – по классификации О.А.Хондкариана (16,17).Клиническое и нейрофизиологическое обследование проводилось на базе ООО КДЦ «Реал Хэлс», Москва (генеральный директор к.м.н. Г.Н.Левицкий).

Молекулярно-генетические методы

Выделение геномной ДНК проводили с помощью набора AxyPrepTM Blood Genomic DNA Miniprep Kit 250-prep (AXYGEN) из образцов периферической крови пациентов, взятых в пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА).

Референсные последовательности исследованных генов были взяты из базы данных NCBI ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ ). Были выбраны праймеры для амплификации и последующего прямого автоматического секвенирования всех экзонов, включая области экзон-интронных соединений генов SOD1, ANG, VAPB, FUS, TARDBP. Специфичность и качество праймеров проверяли с помощью OligoCalc (http://biotools.nubic.northwestern.edu/OligoCalc.html). Праймеры были синтезированы метоксифосфоамитидным методом в ЗАО «Евроген».

Амплификацию необходимых фрагментов геномной ДНК проводили методом ПЦР на программируемом термоциклере МС2 фирмы «ДНК-технология» (Россия) в 25l реакционной смеси следующего состава: 20-100 ng геномной ДНК или кДНК; по 0.25 М каждого оригинального олигопраймера; по 200М каждого нуклеозидтрифосфата; 1.0 единица активности ДНК-полимеразы Biotaq («Силекс»); буфер для ПЦР (67 mM Tris-HCl; 16.6 mM (NH4)2SO4; 0.01% Twin-20; рН 8.8); 3.0-4.0 mM MgCl2; 20-30 l минерального масла. Последовательности использованных праймеров и условия проведения PCR представлены в таблице 1. Амплификацию проводили в стандартных условиях при оптимальной температуре отжига. Для регистрации продуктов ПЦР использовали электрофорез в 3% агарозном геле в присутствии бромистого этидия с последующей визуализацией с помощью документирующей системы GelDoc фирмы BIO-RAD в УФ-излучении.



Таблица 1. Последовательность праймеров и PCR условия

Ген Экзон Последовательность праймеров (5'-3') Температура отжига (oC) Длина фрагмента (bp)
SOD1
1
1F-tttgcgtcgtagtctcctgc
63
189
1R-agcggcctcgcaaacaagc
2
2F-gctttttacttcactgtgagg
62
256
2R-gtttaggggctactctactg
3
3F-gaagtcgtgatgcaggtcag
63
347
3R-gcattccagcatttgggag
4
4F-aagccttgtttgaagagctg
63
357
4R-accgcgactaacaatcaaag
5
5F-gaggtagtgattacttgacag
60
213
5R-ctagcaggataacagatgag
FUS
1
1F-acttgtttcccttctgcctg
60
312
1R-aaaacgaaaagcccagctgg
2-3
2F-catcagtgcttgagttaagg
63
516
3R-gaatcgtttgaacccggtag
4-5
4F-cactaacagcttctgagagg
63
744
5R-agcaacagagacagagcaag
6
6F-ttcattgcctggcacttgtc
63
430
6R-ctaaaccatgcactagggac
7
7F-aaaggtcagacaaggggtgg
63
330
7R-cctttctggaggtggttctg
8
8F-gaattttctcctctgggcag
63
411
8R-ccacaagccaggtatttctg
9-10
9F-tgataccagttgcttgatgg
62
851
10R-aaccctcaaactatggcttg
11-12
11F-actttagctgcggtttcagg
62
625
12R-aatctgaccccaacagtgtg
13-15
13F-tgaagcttcagtttcctcac
63
884
15R-gatcaggaattggaaggttac
ANG
1
F-ggcctaatttggtgatgctg
63
615
R-gcccttggcaatgaatgttg
VAPB
1
1F-aaaacttaaagcgggcgcag
60
424
1R-acaaagtgacaagtgcctcg
2
2F-tcgtggatctcaaatcttcc
62
356
2R-atcttcttctgctacactgc
3
3F-aagacataagagaatgccgg
63
517
3R-tcgtggatctcaaatcttcc
4
4F-atatacatcagggctttctc
60
270
4R-ttttgcaggaaatggtatgc
5
5F-tggtgtttgctgagaactac
62
351
5R-ttcactggctcatcaacttc
6
6F-gtttctccgtttgcaaaatg
60
358
6R-taaatcccatgatatggtgg
TARDBP
1
1F-cagttattctgacatgaatg
60
378
1R-aaaagaggctaagatccatg
2
2F-tctagatgtaggaggtagtg
60
325
2R-accccatctctatttatacc
3
3F-gcatccagttgaaaccattc
60
383
3R-gccaaagacttcaacaagac
4
4F-tggttcactgctatccaagg
60
408
4R-acggggtttcaccatgttg
5
5F-tgcccagcctatgtcttttg
63
995
5R-accaatcaggcaaacagcag

Все фрагменты были секвенированы с обеих цепей ДНК с использованием Big Dye Terminator’s v 1.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA) и генетического анализатора ABI PRISM 3500xl (Applied Biosystems), анализ результатов секвенирования проводили с помощью программы Chromas. Анализ выявленных изменений нуклеотидной последовательности проводили с помощью Nucleotide BLAST ( http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?PAGE_TYPE=BlastSearch&BLAST_SPEC=OGP__9606__9558&LINK_LOC=blasthome# ) и баз данных HGMD (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php ), NCBI ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ ) и Ensembl ( http://www.ensembl.org/index.html ).

Результаты.

Мутации в гене SOD1 выявлены у 2-х больных БАС и у 3-х родственников первой из них. Мутации в гене ANG выявлены у одной больной БАС и у её здорового сына. Мутация в гене VAPB выявлена у одного пациента с БАС. Мутация в гене TARDBP выявлена у одного пациента с БАС. Мутации гена C9orf72 не выявлены ни у одного больного БАС, с том числе с клиникой деменции.

Клинический случай №1.

Больная Р., 43 лет, больна в течение 3-х лет. Проживает с семьёй в Астраханской области. Заболевание началось со слабости в левой ноге. В неврологическом статусе общемозговых, менингеальных, когнитивных нарушений нет. Расстройств черепной иннервации нет. Тетрапарез до плегии в стопах, пареза до 2-3 баллов в передней группе мышц бедер, кистей с преобладанием в разгибателях, верхнем плечевом поясе с преобладанием слева. Сухожильные рефелксы с рук и коленные оживлены, ахилловы не вызываются. Патологически кистевые рефлексы Якобсона и Россолимо. Вызванные фасцикуляции в бедрах и плечах. Атрофии мышц ног, кистей, верхнего плечевого пояса. Чувствительность и тазовые функции не нарушены. Координация нарушена вторично за счет наличия парезов. Спирография не проводилась. Диагноз: Болезнь мотонейрона, БАС, поясничный дебют, классический вариант, быстрое прогрессирование.

Семейный анамнез. У больной была сестра, которая умерла от БАС в возрасте 43 лет, заболела в 39 лет. Имел место поясничный дебют БАС.У больной двое здоровых детей 11 и 15 лет. У сестры больной остался здоровый сын 14 лет. Родителям больной 63 и 67 лет, они здоровы.

У больной (3) и обоих её детей (1 и 2), а также у сына её покойной сестры (6), выявлена мутация в гене SOD1 c.50G>C (p.17Gly>Ala) CM983777 NM _000454.4 в гетерозиготном состоянии. У бабушки (4) и дедушки (5) больной, тёти больной (7) данной мутации в гене SOD1 не выявлено. Родители больной обследованы не были.


Рисунок 2. Родословная больной Р. С мутацией гена SOD1 c.50G>C (p.17Gly>Ala) CM983777.

Родословная больной Р. С мутацией гена SOD1 c.50G>C (p.17Gly>Ala) CM983777.png


Клинический случай № 2.

Больная Ц., 55 лет, проживает в г. Вязьма Смоленской области, жалуется на слабость в руках и ногах, эпизоды замедления речи и редкие поперхивания, сложно дышать лежа на спине, генерализованные мышечные подергивания, легкие нарушения сна, частую плаксивость. Заболела в феврале 2014 года со слабости в левой кисти

Обследована. При игольчатой ЭМГ - нейрональные изменения в мышцах рук и, в меньшей степени ног с признаками текущего ДРП. МРТ шейного отдела позвоночника – признаки остеохондроза , легкого правостороннего сколиоза, гемангиомы и\или жировые дистрофии тел позвонков шейного отдела –не описаны. Интрамедуллярных изменений нет. МРТ головного мозга – внутренняя гидроцефалия , кистозное перерождение эпифиза. УЗИ – диффузные изменения в печени и поджелудочной железе, хронический калькулезный холецистит. КТ грудной клетки – объемное образование переднего средостения (целомическая киста перикарда?вилочковой железы?). Рентгенография правого плечевого сустава –остеоартроз 2 ст, рентгенография коленей коленей-двусторонний гонартроз 1 ст.

Семейный анамнез: Мать больной умерла в возрасте 70 лет, были нарушения речи, поперхивания при глотании, трудности в самообслуживании, умерла после поперхивания. У больной дочь 33 лет и сыну 28 лет, отец больной умер после инсульта в 62 года, у больной есть сестра 59 лет, второй 60 лет, младшей 53 года, у них у всех есть здоровые дети. Бабушка по линии папы и дедушка по линии были долгожителями. Дедушка по линии погиб на войне в возрасте примерно 40 лет, бабушка по линии мамы умерла в возрасте 64 лет, страдала нарушениями ходьбы, нарушением движений в руках и одышкой.

При осмотре в неврологическом статусе: Общемозговых, менингеальных ,глазодвигательных нарушений, четких когнитивных нарушений нет (монреальскя шкала 27 б, норма 26-30, но было замедление фонетической активности 4\11) . Нарушений ЧМН нет. Рефлекс Маринеско с двух сторон. . В шее парезов нет. Плегия в разгибателях левой кисти и до 1 б в правой, в сгибателях кистей 2-3 б, больше слева, парез в бицепсах до 2-3 б, больше слева, в трицепсах до 3-4 б , больше слева, в дельтовидных слева 1 б, справа 3 б. В ягодичных мышцах 3-4 б больше слева. Грубые атрофии мышц рук. Единичные вызванные фасцикуляции в руках и ногах. Сухожильные рефлексы с рук и ног снижены,. Симптом Подошвенные рефлексы индифферентны. Координация и чувствительность не нарушена. Одышка в положении лежа

Спирография –ЖЕЛ умеренно снижена, ФЖЕЛ 51%. Значительное снижение вентиляционной функции легких по смешанному типу, рестрикция и умеренная обструкция верхних дыхательных путей, признаки дисфункции мягкого неба. Шкала депрессии Гамильтона-9 баллов (легкое тревожно-депрессивное расстройство)..Шкала качества жизни - двигательная активность 60 баллов (проблемы возникают часто), повседневная деятельность 75 б (проблемы часто), общение – 33,3баллов (проблемы редко), глотание – 28,5балл (проблемы редко), эмоциональный фон – 37,5 б (проблемы возникают редко), итого 234,3 баллов- проблемы возникают иногда

Антропометрия – правое плечо 29 см, левое 27 см, правое предплечье 20 см, левое -22 см (отек), правое бедро 48 см, левое 45 см, правая голень 36 см, левая 34 см. Левосторонняя гемиатрофия, отек правого предплечья

Электромиография- декремент тест при разночастотной стимуляции при частоте 3 Гц сила тока 50 мА первоначально получен декремент 6% от 1го к 3му ответы, далее декремент 44% на стимуляции частотой 50 Гц, далее декремент 83% на частоте 3 Гц, далее декремент 33%, далее 45%, далее отсутствие декремента (то есть получены феномены и посттетанического истощения и посттетанической фасилитации).

Диагноз: Семейная болезнь двигательного нейрона (боковой амиотрофический склероз, шейный дебют, сегментарно-ядерный вариант, быстрое прогрессированию – 21 баллов в год по шкале ALSFRSR). Нестабильность шейного отдела позвоночника. Внутренняя атрофическая гидроцефалия. Сочетанная генерализованная форма миастении, вероятная тимома переднего средостения. Респираторная аллергия. Дыхательная недостаточность 2 степени.

У больной выявлена мутация c.435G>C (p.145 Leu>Phe) CM 930687 NM_000454.4 в гене SOD1 в гетерозиготном состоянии. Ожидается генотипирование здоровых детей больной на эту мутацию.

Клинический случай № 3.

Больная А., 68 лет. Проживает в г. Каменско –Уральский Свердловской области. Жалуется на отсутствие речи, нарушение глотания жидкости и твердой пищи, снижение массы тела за время болезни (1,5 года) на 20 кг, слабость в руках и ногах, мышечные подергивания, слюнотечение, нарушение сна, плаксивость. В неврологическом статусе общемозговых и менингеальных симптомов нет, при оценке по Монреальской шкале когнитивных расстройств оценка 18 баллов (норма 26-30 баллов), нарушен тест на программирование, нарушено рисование часов, отмечается замедленная реакция на выполнение команд, имеются параграфии, персеверации, ошибки в сложных предложениях, нейродинамические нарушения, снижена слухо-речевая память и семантическая активность, не называет день недели, при этом узнавание, копирование, обобщение, называние не нарушены. Жевание ослаблено, парез круговой мышцы рта, язык в полости рта с фасцикуляциями и атрофиями, слюнотечение, парез мягкого нёба справа, оживлен мандибулярный рефлекс, рефлексы Маринеско с двух сторон, трипарез до 4 баллов в плечах и до 3 баллов в разгибателях правой стопы, атрофии мышц стоп, кистей, вызванные фасцикуляции мышц верхнего плечевого пояса, сухожильные рефлексы с рук и коленные оживлены, правый ахиллов снижен, левый средней живости, подошвенные рефлексы индифферентны, патологические кистевые рефлексы Якобсона-Ласка и Россолимо, живот немного втягивается на вдохе (парез диафрагмы), чувствительность и координация не нарушены. Диагноз: Болезнь мотонейрона, БАС, бульбарный дебют с трипарезом, алиментарная и дыхательная недостаточность, лобно-височные когнитивные экзекуторно-семантические нарушения.

Семейный анамнез.Мать больной также страдала бульбарным дебютом БАС с нарушениями речи, глотания, похуданием, слабостью в конечностях, умерла в возрасте 71 года. Больная имеет двух здоровых детей, сына 44 лет и дочь 39 лет.

У больной и ее здорового сына выявлена мутация в гене ANG в гетерозиготном состоянии c.208 A>G (p.70 Ile>Val) СM 060832 NM_001145.4. Мутаций в генах SOD1, FUS, VAPB, TARDBP не выявлено. Ген C9orf72 не исследовался. Гены SOD1 и VAPB у пациентов исследовались в Университете Умеа (Швеция), прочие – в России.


Клинический случай № 4.

Больной Г.,62 лет, проживает в г. Ижевск. В течение полугода отмечает слабость в плечах, ощущение подергиваний. При обследовании на МРТ шейного отдела позвоночника выявлена грыжа С5-6 и С6-7 до 3 мм. В неврологическом статусе общемозговых, менингеальных, когнитивных симптомов нет. Фон настроения снижен.Черепная иннервация в норме. Парез в дельтовидных мышцах и бицепсах до 2-3,5 баллов больше справа. Атрофии и фасцикуляции мышц верхнего плечевого пояса. Сухожильные рефлексы с рук снижены, с ног средней живости. Патологические кистевые рефлексы Якобсона и Россолимо. Чувствительных, координаторных и тазовых нарушений нет.

При игольчатой электромиографии выявляется спонтанная активность мышечных волокон и двигательных единиц в правой дельтовидной мышце и правой прямой мышце ведра с 4-5й стадией денервационно-реиннервационногопроцесса (ДРП).

Диагноз: Болезнь мотонейрона, БАС, шейный дебют, синдром Вульпиана-Бернардта, сегментарно-ядерный вариант, быстрое прогрессирование, ситуационная депрессия, остеохондроз шейного отдела позвоночника.

На приеме больной был вместе с братом, который настаивал на сокрытии диагноза, но при этом охотно оплатил молекулярно-генетическую диагностику.

У больного выявлена мутация гена TARDBP с.943 G>A (p.315 Ala>Thr) CM 081840 NM_007375.3 в гетерозиготном состоянии.


Семейный анамнез собрать не удалось. О результате генетического анализа мы сообщили по телефону брату больного, однако, тот, вероятно не понял наших аргументов о достоверном лабораторно-подтверждённом диагнозе БАС, сказав, что больному сделали операцию на шейном отделе позвоночника, и ему стало лучше. Дальнейший контакт с этой семьей был утрачен.

Клинический случай № 5.

Больной В., 43 лет, болен в течение двух лет. Болезнь началась со слабости в правом плече с постепенным переходом на кисть, затем на вторую руку, с последующим появлением скованности в ногах и нарушений ходьбы.В неврологическом статусе общемозговых, менингеальных, когнитивных симптомов нет.Черепная иннервация в норме, за исключением легкой дизартрии. Парез в дельтовидных мышцах и бицепсах до 2-3 баллов больше справа, до 3-4 баллов в сгибателях и, больше в разгибателях кистей, больше справа. Атрофии и фасцикуляции мышц верхнего плечевого пояса. Сухожильные рефлексы с рук оживлены, с ног клонические. Патологические кистевые рефлексы Якобсона и Россолимо, симптом Бабинского с дух сторон. Чувствительных, координаторных и тазовых нарушений нет.

При игольчатой электромиографии выявляется спонтанная активность мышечных волокон и двигательных единиц в правой дельтовидной мышце и правой прямой мышце ведра с 4-5й стадией ДРП в плечах и 3-Б стадией ДРП в нижних конечностях.

Диагноз: Болезнь мотонейрона, БАС, шейный дебют, синдром Вульпиана-Бернардта, классический вариант, прогрессирование ближе к медленному.

Семейный анамнез. Больной родом из Литвы в настояще время проживает в Швеции и преподаёт в университете. У больного двое детей 3 и 5 лет, они здоровы. Родителям больного 66 и 69 лет, нарушениями движений они не страдают. У матери больного есть сестра 71 года, у которой в Ярославле проживает дочь 37 лет. В течение 14 лет эта двоюродная сестра больного, пациентка Ш.. страдает медленно прогрессирующим двигательным дефицитом с преобладанием в ногах. По месту жительства ей выставлен диагноз полинейропатия.

При осмотре в неврологическом статусе общемозговых, менингеальных, когнитивных симптомов нет. Черепная иннервация в норме.Тетрапарез до 3 баллов в ягодицах, до 3,5-4 баллов в сгибателях и в большей степени в разгибателях стоп, больше справа, до 3-4,5 баллов в мышцах верхнего плечевого пояса, больше справа. Атрофии и фасцикуляции мышц верхнего плечевого пояса, ног. Сухожильные рефлексы с ног снижены, с рук оживлены. Патологические кистевые рефлексы Якобсона и Россолимо. Чувствительных, координаторных и тазовых нарушений нет. Одышка в положении стоя и лежа, лёжа живот втягивается внутрь, парадоксальное дыхание (парез диафрагмы).

При игольчатой электромиографии выявляется спонтанная активность мышечных волокон и двигательных единиц в правой прямой мышце ведра с 5-й стадией ДРП, в правой дельтовидной мышце с 4-й стадией ДРП. При спирографии форсированная жизненная ёмкость лёгких составила 54%.

Диагноз: Болезнь мотонейрона, прогрессирующая мышечная атрофия.

У больного А. выявлена мутация с гетерозиготном состоянии в гене VAPB. Анализ проводился в генетической лаборатории Университета Умеа (Швеция). Больная Ш. скончалась от дыхательной недостаточности через 3 недели после нашего осмотра, генетический анализ у неё взят не был. Наш соавтор профессор П.М.Андерсен (Университет Умеа) полагает, что каузативность данной мутации гена VAPB в настоящей семье не доказана, так как эта мутация не была выявлена у больной Ш. в силу того, что у неё не взяли анализ.

Обсуждение.

В настоящей работе освещается продолжение генетических исследований БАС нашей обновленной научной группой.

Мутация G17A гена SOD1 была впервые описана в португальской, а затем в японской семьях больных БАС (18). Клинические детали не сообщаются. Тем не менее, следует отметить, что двое пациенток с БАС, описанных в настоящей работе заболели в возрасте около 40 лет, и я них отмечался поясничный дебют БАС с продолжительностью жизни порядка 4-5 лет.

Мутация гена SOD1L144F была описана в первые годы обнаружения мутаций гена SOD1 при БАС. Впоследствии CorciaP. и соавт. описали семью с тремя больными с атипичным респираторным дебютом БАС и этой мутацией гена SOD1 (19). Интересно отметить, что мы поставили больной по результатам декремент-теста на электромиографии сочетанную миастению, и что у больной имела место вероятная тимома переднего средостения. Похожий случай описан в обзоре R.Bedlack по препарату Луназин в 2014 году у некоего мистера Мак Даффа, у которого за несколько лет до развития БАС имела место подтвержденная миастения, а впоследствии он заболел шейным дебютом и сегментарно-ядерным вариантом БАС, как и наша больная, с улучшением симптоматики после применения препарата Луназин (20). В настоящее время больная наблюдается в рамках Благотворительного фонда помощи больным БАС РФ, пользуется прибором неинвазивной вентиляции лёгких. От Луназина, который принимала в течение 6 месяцев, улучшений не было. Следует также отметить на указание на БАС в семейном анамнезе больной – мать больной умерла от попёрхивания (дебют неясен), а бабушка страдала нарушениями ходьбы, движений рук и дыхательными нарушениями, то есть вероятно поясничным дебютом БАС. Следовательно, можно сделать вывод о фенотипической гетерогенности БАС в данной семье, однако, респираторный дебют у матери больной сомнителен.

Клиническая картина БАС при мутациях в гене ANG очень разнообразна. На данные мутации приходится до 1% случаев семейного и спорадического БАС (21,22). Тем не менее, следует отметить, что обе описанные нами больные БАС с мутацией I70V страдали бульбарным дебютом и заболели в возрасте 65-70 лет, продолжительность жизни была 1,5-2 года. У осмотренной больной имели место лобно-височные когнитивные нарушения.

Мутации в гене TARDBP или TDP-43, TAR-ДНК связывающем белке, вызывают как случаи семейного, так и спорадического БАС, ассоциированные с наличием TARDBP-позитивных убиквитинированных / тау-негативных включений, при этом могут приводить к развитию случаев БАС с деменцией. Ген локализован на хромосоме 1р36.22, наследование мутаций происходит по АД типу (25). Мутации этого гена встречаются у 5-6% больных семейным БАС (2,23,24). Характерно более раннее начало болезни, шейный дебют, медленное прогрессирование (26). У некоторых больных развивается лобно-височная деменция. Описаны случаи лобно-височной деменции без БАС, ассоциированные с мутациями этого гена (26). Мутация, описанная нами, была ранее описана Corcia P. и соавт. в 2012 году, пациентка заболела шейным дебютом БАС в возрасте 50 лет, впоследствии у нее развилась лобно-височная деменция. У больного, описанного нами, также был шейный дебют БАС, более поздний возраст начала, не было когнитивных нарушений. Дальнейшая судьба данного пациента нам неизвестна в силу непонимания особенностей заболевания в его случае его родственниками.

Несмотря на отсутствие результатов анализа больной Ш. с прогрессирующей мышечной атрофией (ПМА), мы всё же хотели бы рассмотреть данный клинический пример и родословную больных с мутацией гена VAPB из России. Данный вид семейного БАС картирован к локусу 20q13.3 и описан на примере одной бразильской семьи (27). Начало болезни в возрасте 30-50 лет, развивается сегментарно-ядерный вариант БАС. У некоторых больных выявляются чувствительные нарушения, прогрессирование медленное, причиной является миссенс-мутация в гене VAPB. Мутации данного гена в ассоциации с БАС описаны и в некоторых других семьях, где встречались случаи быстропрогрессирующего БАС и спинальной амиотрофии взрослых (28). Таким образом, у наших пациентов с вероятным семейным БАС совпадают как возраст начала, вариант БАС, так и тип прогрессирования с описанными в литературе. Возможно, что у некоторых больных, описанных в мировой литературе, имела место классическая ПМА, то есть крайне медленно прогрессирующий сегментарно-ядерный вариант БАС с поясничным дебютом.

Генетические исследования семейного БАС в РФ будут продолжаться. Благотворительный фонд помощи больным БАС РФ организовал специальный проект «Наследие предков» для этой цели. Мы надеемся на появление новых клинических случаев и обнаружение мутаций в новых генах БАС в РФ в рамках данного проекта.

Авторы выражают благодарность депутату Государственной думы РФ от партии «Справедливая Россия» Алексею Алексеевичу Лысякову за спонсорскую помощь в проведении исследований гена C9orf72 в российской популяции. Также авторы выражают благодарность заведующем кафедрой неврологии и нейрогенетики Ярославской медицинской академии Спирину Николаю Николаевичу и доценту кафедры Касаткиной Елене Львовне, совместно с которыми была осмотрена больная Ш. из примера № 5 в настоящей публикации.

Список литературы

  1. RosenDR, Siddique T, Patterson D, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362:59.

  2. Millecamps S, Salachas F, Cazeneuve C, et al. SOD1, ANG, VAPB, TARDBP, and FUS mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis: genotype-phenotype correlations. J MedGenet 2010; 47:554.

  3. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 2011; 72:245.

  4. Chow CY, Landers JE, Bergren SK, et al. Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J HumGenet 2009; 84:85.

  5. Belzil VV, Daoud H, Desjarlais A, et al. Analysis of OPTN as a causative gene for amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2011; 32:555.e13.

  6. Nalbandian A, Donkervoort S, Dec E, et al. The multiple faces of valosin-containing protein-associated diseases: inclusion body myopathy with Paget's disease of bone, frontotemporal dementia, and amyotrophic lateral sclerosis. J MolNeurosci 2011; 45:522.

  7. Wu CH, Fallini C, Ticozzi N, et al. Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 2012; 488:499.

  8. Deng HX, Chen W, Hong ST, et al. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia. Nature 2011; 477:211.

  9. Andersen PM. Amyotrophic lateral sclerosis and Cu/Zn-superoxide dismutase. A clinical, genetic and enzymatic study. Doctoral thesis Umeå University: Umeå, Sweden, 1997.

  10. Е.А.Кондратьева, П.А.Сломинский, М.И.Шадрина, Г.Н. Левицкийисоавт..Спорадический боковой амиотрофический склероз у пациентов с Asp90Ala мутацией медь-цинксодержащей супероксиддисмутазы в России. Журнневрологииипсихиатрииим. С.С.Корсакова, 2000, 100 (1): 44-47.

  11. Skvortsova VI, Slominsky PA, Levitsky GN et al. Molecular genetic and biochemical studies of Russian patients with sporadic motor neuron disease. In:Amyotrophic lateral sclerosis: new research. Ed. C.Murray, Nova Biomedical books, New York, 2006;323-346.

  12. Penco S, Schenone A, Bordo D et al. A SOD 1 gene mutation in a patient with slowly progressive familial ALS. Neurology 1999 Jul22;53(2) 404-6

  13. В.И. Скворцова, С.А. Лимборская, П.А. Сломинский, Г.Н. Левицкий и соавт. Особенности спорадической болезни двигательного нейрона, ассоциированной с мутациями G12R и D90A в российской популяции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2003, том 103 (11), стр. 46-52.

  14. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL and Airlie House “Current Issues in ALS Therapeutic Trials” Workshop Contributors (1998). El Escorial Revisted: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. http://www.wfnals.org/Articles/elescorial1998.html (The WFN/ALS Website).

  15. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998;51(6):1546–1554.

  16. Hudson AJ. Amyotrophic lateral sclerosis: Clinical evidence of differences in pathology and pathogenesis. In Hudson AJ (ed). Amyotrophic lateral sclerosis. University of Toronto Press, Toronto, 1990, pp. 108-143.

  17. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофический склероз. М., Медицина, 1978.

  18. ALS online genetics database. http://alsod.iop.kcl.ac.uk/Als/index.aspx (на 6 декабря 2014 года).

  19. Corcia P, Petiot P, Stevic Z et al. Respiratory onset in an ALS family with L144F SOD1 mutation.J NeurolNeurosurg Psychiatry. 2011 Jul;82(7):747-9.

  20. http://www.alsportal.ru/latest-news/alsuntangledlunasin

  21. Greenway MJ, Andersen PM, Russ C, et al. ANG mutations segregate with familial and 'sporadic' amyotrophic lateral sclerosis. NatGenet 2006; 38:411.

  22. Wu D, Yu W, Kishikawa H, et al. Angiogenin loss-of-function mutations in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2007; 62:609.

  23. Hand CK, Khoris J, Salachas F, et al. A novel locus for familial amyotrophic lateral sclerosis, on chromosome 18q. Am J HumGenet 2002; 70:251.

  24. Chance PF, Rabin BA, Ryan SG, et al. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34. Am J HumGenet 1998; 62:633.

  25. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 2008; 319:1668.

  26. Corcia P, Valdmanis P, Millecamps S, et al. Phenotype and genotype analysis in amyotrophic lateral sclerosis with TARDBP gene mutations. Neurology 2012; 78:1519.

  27. Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, et al. A novel locus for late onset amyotrophic lateral sclerosis/motor neurone disease variant at 20q13. J MedGenet 2004; 41:315.

  28. Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, et al. A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis. Am J HumGenet 2004; 75:822.




Возврат к списку



Рассказать друзьям: 

Отзывы

С особой благодарностью к клинике Глеба Николаевича Левицкого зща нашу маму. Вы подарили ей жизнь Четыре года жизни!!! Благодаря Вашим рекомендациям и Вашему опыту. наша мама Егорова Наталья могла активно участвовать и радоваться жизни вместе с нами Дай Бог Вам процветания и благополучия Низкий поклон
Семья Егоровых, Москва
07 Сентябрь 2018
Выражаю огромную признательность клинике Глеба Николаевича Левицкого и лично руководителю г-ну Левицкому Г. Н. Я занимаюсь регулярно спортом и сильно повредил плечо, болезненные ощущения не давали вести нормальный активный образ жизни. Доктор быстро и эффективно вылечил меня, вернул к нормальной жизни и в фитнес зал) Рекомендую всем друзьям и близким данную клинику и всем желаю здоровья! Максим.
Максим
15 Октябрь 2019

Смотреть все

Вопросы и ответы

здравствуйте !!! У меня в течение 6 месяцев постоянные фасцикуляции в икроножных мышцах , а также периодические во все теле ( в состоянии покоя ) . Слабости в конечностях нет , бульбарных нарушений нет. , очень редко обычно во сне несильные судороги в икроножных мышцах , которые сразу проходят при изменении положения . Наблюдается небольшая тяжесть в ногах по утрам и некоторое напряжение в мышцах . Двигательные движения не ограничены , но есть тремор рук и ног ( особенно заметен при занятиях йогой ) . Скажите , если нет слабости можно ли заподозрить БАС ? Очень сильно нервничаю по этому поводу , появилась бессонница , часто впадаю в панику .... Если подергивания в течение полугода , должны ли появиться какие-то другие симптомы БАС ? Или это еще может быть впереди ? Нужно ли провести какие-то специальные исследования ? Спасибо . С нетерпением жду ответа ...

Смотреть ответ

Здравствуйте, уважаемые консультанты! Сестре 30 лет, встал вопрос о БАС. Пишу с её разрешения. Из диагнозов- митохондриальная патология? Предположена по результатам УЗИ (диффузные изменения всех органов брюшной, щитовидки, проблемы с сердцем), МРТ, жалобам, обследуется у генетиков в настоящий момент Жалобы- головокружение последние 2 года, головные боли односторонние(то с одной стороны, то с другой, из шеи в область глаза) в течение нескольких лет, в последнее время часто. В последнее время у сестры сильный стресс, полгода в сильном напряжении, похудела на 20 кг, чувствует слабость. На фоне стресса плохо ела, плюс грудное вскармливание 2 года- может быть гиповитаминоз Из того, что подтверждает БАС похудание, гипотоничночть- мыщцы вялые, слабость, симметричная, особенно в плечах и руках, боли в руках, ногах тянущего характера. До недавнего времени наблюдались фасцикуляции- списывала "нервы". Последнюю неделю резко усилились- везде(во всех мышцах- живот, голени, бедро, лицо-щёки, бровь, губа, руки, ягодицы, в последние дни- в кистях и стопах), постоянно, с интервалами лишь в несколько секунд, провоцируются движением, постукиванием . Нарушений чувствительности нет, лишь изредка бывает лёгкое покалывание пальцев левой руки. МРТ- единичные очаги демиелинизации в лобной доле справа, субарахноидальные конвекститальные пространства умеренно расширены в лобно-теменных долях УЗИ брюшной- диффузные изменения всех органов, признаки хр.пиелонефрита, щитовидная- узел и киста Из обследования у генетиков выяснилась глюкозурия, в моче аргинин, треонин Как человек близкий медицине, я подумала о БАС, многое подтверждает(генерализова нные фасцикуляции, боли, слабость, по МРТ атрофия моторной коры, аминокислоты в моче- попалась такая литература, данные ЭМГ- повышение ПДЕ (при полиневропатии было бы снижение), амплитуды, наличие спонтанной активности- фибриляций и фасцикуляций) К участковому неврологу запись на днях, к главному пока не удаётся попасть Посмотрите, пожалуйста, ЭМГ игольчатую, она подтверждает БАС? Есть ли что-то, с чем можно дифференцировать БАС в нашем случае c учётом приведённых обследований? Полиневропатия, эндокринопатия, доброкачественные фасцикуляции, гиповитаминоз - никак?

Смотреть ответ

у меня по всему позвоночнику много грыж и протрузий посоветовали сделать ЭНМГ верхних и нижних конечностей Заключение:признаки аксональной сенсомоторной полинейропатии верхних и нижних конечностей ЭНМГ-признаки заинтересованности на уровне тел мотонейронов передних рогов спинного мозга на уровне шейного и поясничного утолщения И что это значит не могу узнать

Смотреть ответ

Задать свой вопрос

Статьи и советы

Телесеминар на тему: «Воспалительные миопатии»
Лектор: Левицкий Глеб Николаевич
Телесеминар. Тема "Наследственные спастические параплегии и метаболические миелопатии"
Телесеминар. Тема "Спинальные амиотрофии"
Лектор: Левицкий Глеб Николаевич
Телесеминар. Тема "Миотония и нейромиотония"
Лектор: Левицкий Глеб Николаевич