Новостной блок

Вышла статья "Предложение новых диагностических критериев БАС". Скачать оригинал / Скачать перевод на русский язык.

Вышла новая статья Г.Н. Левицкого и соавторов «Генетические маркеры бокового амиотрофического склероза в российской популяции». Скачать.

С 1 февраля 2022 года клиника Глеба Левицкого проводит лечение от мигрени препаратом «Аджови». С ценой на услугу можно ознакомиться в прайс-листе.

ALSUntangled #61: Мелатонин

Группа ALSUntangled

Компания ALSUntangled изучает альтернативные виды лечения и варианты применения препаратов, не предусмотренные инструкцией, в интересах пациентов с БАС, которые обращаются с соответствующей просьбой.  В настоящем отчете мы рассмотрим варианты применения мелатонина, по которому мы получили более 500 запросов (1).

Обзор

Мелатонин - это гормон, который отвечает за регуляцию сна (2).  Пищевые добавки на основе мелатонина широко применяются для лечения бессонницы (2).  В последние годы было установлено, что мелатонин выполняет и другие функции в человеческом организме, в том числе оказывая влияние на уровень оксидативного стресса и воспалительные процессы (2).  Учитывая подобное действие, а также вывод о том, что уровень мелатонина снижается с возрастом, была рассмотрена возможность применения добавок на основе мелатонина для лечения возрастных нейродегенеративных заболеваний (2-5).  В настоящее время в Интернете действительно можно встретить рекламу мелатонина в качестве средства для профилактики или замедления развития БАС (6).

Достоверность механизма действия

Мелатонин способен проникать через гематоэнцефалический барьер (2,7) и оказывать воздействие на различные проводящие пути, которые могут участвовать в развитии БАС, в том числе, провоцировать аутофагию (5), оксидативный стресс (2-5, 8) и нейровоспаление (2,4,5,9,10).  Несмотря на то, что большая часть данных была получена на клеточных или животных моделях, результаты исследований, проводившихся с участием людей, показали, что добавки на основе мелатонина позволяют сократить уровень биомаркеров воспаления и/или оксидативного стресса у пациентов, имеющих несколько заболеваний, (2) в том числе рассеянный склероз (11,12) и БАС (13).  На основе данных, полученных в ходе исследований с участием людей, мы присвоили параметру «Механизмы действия», указанному в Таблице доказательств (TOE), уровень обоснованности «А» (Таблица 1).

Доклинические исследования

При использовании мотонейронов двенадцатого черепного нерва, взятых у мышей с БАС, обусловленным мутацией G93A в гене SOD1, мелатонин (в отличие от рилузола) не смог обеспечить нейропротекцию (14).  В рамках одного исследования на мышах, у которых отмечалась та же мутация G93A в гене SOD1, мелатонин вызывал обострение заболевания и сокращал продолжительность жизни (15).  С другой стороны, результаты двух других исследований на мышах с использованием той же модели свидетельствуют о положительном действии, которое, в том числе, заключается в замедлении развития слабости, сохранении числа мотонейронов и повышении выживаемости (13,16).  Причины получения столь разных результатов остаются для нас неясными.  Два исследования, приведшие к положительному результату, были хорошо организованы и предусматривали рандомизацию и скрытие данных о методе лечения от специалиста, оценивающего результат, однако, их недостаток заключался во введении мелатонина до появления симптомов (что может ограничивать возможность применения полученных результатов к пациентам с БАС).  Учитывая положительные результаты этих исследований, а также наличие недостатка, мы присвоили параметру «Доклинические исследования» в таблице TOE уровень обоснованности «С» (Таблица 1).

Случаи из практики

Пять пациентов с БАС, являющихся участниками сообщества PatientsLikeMe, предоставили оценку лечения мелатонином (17).  Они принимали по 5-300 мг мелатонина ежедневно.  Все они заявили, что «не уверены» в том, что препарат оказал на них какое-то действие.  Два пациента из когорты «Случаи купирования БАС», наблюдаемой в Дьюкском университете (18), принимали мелатонин (в сочетании с многими другими препаратами) в период реабилитации: у одного доза составляла 9 мг в сутки, у другого - 5-15 мг в сутки.  На основании этих 2 случаев с подтвержденным диагнозом и нормализацией состояния на фоне приема мелатонина, мы присвоили параметру «Случаи из практики» в таблице TOE уровень обоснованности «В» (Таблица 1).  Как упоминалось ранее, наличие взаимосвязи между лечением и купированием БАС не означает, что одно из этих событий стало причиной другого, поскольку существует множество других вероятных причин, объясняющих купирование БАС (19). 

Исследования

Мы не нашли данных о проспективных исследованиях, в ходе которых показатели клинического исхода у пациентов с БАС, которые принимали мелатонин, сравнивались бы с результатами, полученными в контрольной группе.  В связи с этим мы присвоили параметру «Исследования» в таблице TOE уровень обоснованности U (Таблица 1). 

Стоит упомянуть, что мы обнаружили информацию о ретроспективном исследовании, в рамках которого использовалась база данных PRO-ACT (20).  У восемнадцати пациентов с БАС, принимавших мелатонин, отмечалось существенное замедление развития признаков, оцениваемых по шкале ALSFRS-R и тесту ФЖЕЛ, а также значительное увеличение продолжительности жизни по сравнению с 1604 пациентами с БАС, которые не принимали мелатонин.  Авторы указывают на недостатки проводимого ими исследования. Речь идет, в том числе, о недостаточном количестве пациентов, принимавших мелатонин, отсутствии информации о дозировке мелатонина и соблюдении схемы лечения, а также том факте, что на исходном уровне между 2 группами наблюдалось некоторое несоответствие, которое заключалось в том, что пациенты, принимавшие мелатонин, были моложе, и у них отмечались более позитивные показатели дыхания. 

Мы также обнаружили данные о 2 когортных исследованиях, в ходе которых оценивалась безопасность и переносимость препарата у пациентов с БАС, принимавших мелатонин (3,13).  Эти исследования рассматриваются в следующем разделе.

Дозировка, риски и стоимость

Оптимальная дозировка мелатонина для пациентов с БАС не была определена, и ее выбор осложняется тем фактом, что период его полувыведения составляет всего 30 минут (2).  Существует форма мелатонина с механизмом медленного высвобождения, и в данном случае период полувыведения составляет 6 часов (3).  В рамках небольшого исследования серии случаев, в котором использовалась форма мелатонина с медленным высвобождением, у трех пациентов с БАС отмечалась хорошая переносимость суточной дозы 30-60 мг (при пероральном приеме) в течение более чем одного года (3).  Нежелательных явлений не отмечалось, при этом результаты лабораторных исследований, посвященных оценке безопасности, включая данные общего клинического анализа крови, уровень электролитов, липидов и показатели функции печени оставались без изменений. Мелатонин также может применяться в виде суппозиториев.  Этот способ введения позволяет сократить количество принимаемых таблеток или капсул для перорального приема, а также масштаб «пресистемного» метаболизма мелатонина в печени (13).  В рамках исследования серии случаев, в котором использовался этот способ введения, 31 пациент с БАС получал суточную дозу мелатонина 300 мг в течение одного года (13).  Тринадцать из них умерли (все - в результате прогрессирования БАС), восемь были исключены из исследования (при этом предполагается, что пятеро из них выбыли по причине прогрессирования заболевания и из-за желания прекратить прием любых препаратов).  Авторы отмечают, что «средние стандартные лабораторные показатели, в целом, не изменились».  Уровень маркера оксидативного стресса «карбонильные группы белков сыворотки», который был изначально повышен, снизился на фоне приема мелатонина до уровня, который наблюдался у здоровых добровольцев из контрольной группы (13).

В обзорах, посвященных исследованиям, в которых мелатонин применялся у взрослых пациентов с различными патологиями, сделаны выводы о его безопасности даже в достаточно высоких дозах (2,21,22).  Нежелательные явления включали седацию, головокружение, головную боль и тошноту. Эти явления, в целом, носили слабовыраженный характер и наблюдались менее чем у 10 % пациентов (2,21,22).  В связи с этим параметру «Риски» в таблице TOE мы присвоили уровень обоснованности «В» (Таблица 1).

Стоимость перорального приема мелатонина (суточная доза 30 мг) составляет 60 долларов США в месяц (23).

Заключение

Мелатонин обладает адекватным механизмом действия, а также положительными данными доклинических исследований. Кроме того, имеется 2 клинических случая, описывающие его применение в составе комплексной схемы лечения, которая привела к восстановлению ранее утраченной двигательной функции. Также проводилось ретроспективное исследование, результаты которого позволили предположить, что развитие заболевания у пациентов с БАС, принимавших мелатонин, происходило медленнее, и при этом они жили дольше, чем пациенты, которые его не принимали.  Представляется, что мелатонин является безопасным в высоких дозах, несмотря на тот факт, что его оптимальная доза и способ введения еще не были определены.  Учитывая все вышеизложенное, мы поддерживаем идею о проведении пилотного исследования по оценке применения мелатонина пациентами с БАС.

References

1. ALSUntangled [online].  Available at https://www.alsuntangled.com/future-reviews/.  Accessed March 4, 2021.

2. Ferlazzo N, Andolina G, Cannata A, Costanzo M, Rizzo V, Curro M, et. al.  Is melatonin the cornucopia of the 21^st century?  Antioxidants Basel) 2020;9:1088.

3. Jacob S, Poeggeler B, Weishaupt J, Sire’n A, Hardeland R, Ba’hr M..  Melatonin as a candidate compound for neuroprotection in amyotrophic lateral sclerosis (ALS): high tolerability of daily oral melatonin administration in ALS patients.  J Pineal Res. 2002; 33:186–187.

4. Srinivasan V, Pandi-Perumal S, Maestroni G, Esquifino A, Hardeland R, Cardinali D.  Role of melatonin in neurodegenerative diseases.  Neurotoxicity Research 2005;7:293-318.

5. Luo F, Sandhu A, Rungratanawanich W, Williams G, Akbar M, Zhou S, et. al.  Melatonin and autophagy in aging-related neurodegenerative diseases.  Int J Mol Sci 2020;21:7174.

6. Acupuncture Today [online].  Available at https://www.acupuncturetoday.com/mpacms/at/article.php?id=33066.  Accessed March 11, 2021.

7. Johns J.  Estimation of melatonin blood brain barrier permeability.  Journal of Bioanalyis and Biomedicine 2011;3:64-69.

8. Thomas, B.; Mohanakumar, K.P. Melatonin protects against oxidative stress caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in the mouse nigrostriatum. J. Pineal Res. 2004, 36, 25–32.

9. Permpoonputtana K, Tangweerasing P, Mukda S, Boontem P, Nopparat C, Govitrapong  P. Long-term administration of melatonin attenuates neuroinflammation in the aged mouse brain. EXCLI J 2018;17:634–646.

10. Yang Z, Bao Y, Chen W, He Y. Melatonin exerts neuroprotective effects by attenuating astro- and microgliosis and suppressing inflammatory response following spinal cord injury. Neuropeptides 2020, 79, 102002.

11. Yosefifard M, Vaezi G, Malekirad A, Faraji F, Hojati V.  A randomized control trial study to determine the effect of melatonin on serum levels of IL-1B and TNF-a in patients with multiple sclerosis.  2019;18:649-654.

12. Sanchez-Lopez A, Ortiz G, Pacheco-Moises F, Mireles-Ramirez M, Bitzer-Quintero O, Delgado-Lara D, et. al.  Efficacy of melatonin on serum pro-inflammatory cytokines and oxidative stress markers in relapsing remitting multiple sclerosis.  Archives of Medical Research 2018;49:391-398.

13. Weishaupt J, Bartels C, Polking E, Dietrich J, Rhode G, Poeggeler B, et. al.  Reduced oxidative damage in ALS by high-dose enteral melatonin treatment.  J Pineal Res 2006;41:313-323.

14. Jaiswal MK. Riluzole but not melatonin ameliorates acute motor neuron degeneration and moderately inhibits SOD1-mediatedexcitotoxicity induced disrupted mitochondrial Ca2 signaling in amyotrophic lateral sclerosis. Front Cell Neurosci. 2017;10:1-14.

15. Dardiotis E, Panayiotou E, Feldman ML, Hadjisavvas A, Malas S, Vonta I, et. al. Intraperitoneal melatonin is not neuroprotective in the G93ASOD1 transgenic mouse model of familial ALS and may exacerbate neurodegeneration. Neurosci Lett. 2013;548:170-175.

16. Zhang Y, Cook A, Kim J, Baranov S, Jiang J, Smith K, et. al.  Melatonin inhibits the caspase-1/cytochrome c/caspase-3 cell death pathway, inhibits MT1 receptor loss, and delays progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.  Neurobiol Dis 2013;55:26-35.

17. PatientsLikeMe [online].  Available at https://www.patientslikeme.com/treatment_evaluations/browse?brand=false&condition_id=9&id=51.  Accessed March 21, 2021.

18. ALS Reversals [online].  Available at http://www.alsreversals.com.  Accessed March 24, 2021. 

19. Harrison D, Mehta P, Van Es M, Stommel E, Drory V, Nefussy B, et. al.  “ALS reversals:” demographics, disease characteristics, treatments and co-morbidities.  Amyotrophic Lateral Scler Frontotemporal Degen 2018;19:495-499.

20. Bald E, Nance C, Schultz J.  Melatonin may slow disease progression in amyotrophic lateral sclerosis: findings from the pooled resource open-access clinical trials database.  Muscle & Nerve 2021:1-5.

21. Besag F, Vasey M, Lao K, Wong I.  Adverse events associated with melatonin for the treatment of primary or secondary sleep disorders: a systematic review.  CNS Drugs 2019;33:1167-1186.

22. Andersen L, Gogenur I, Rosenberg J, Reiter R.  The safety of melatonin in humans.  Clin Drug Invest 2016;36:169-175.

23. Good RX [online].  Available at: https://www.goodrx.com/melatonin.  Accessed March 26, 2021.

Авторы: Ричард Бедлэк, врач, доктор наук, другие лица, сделавшие свой вклад.

Заявление об отсутствии конфликта интересов

ALSUntangled спонсируется Ассоциацией БАС. Ричард Бедлэк получил поддержку в связи с проведением исследовательской работы от организаций ALSA, Orion, MediciNova и Healey Center, a консультационную поддержку от организаций AB Science, Alexion, ALSA, Amylyx, Biogen, Brainstorm Cell, Guidepoint, ITF Pharma, Mallinkrodt, New Biotic, Orphazyme и Woolsey Pharma.

Таблица 1. Таблица доказательств для мелатонина
	Уровень обоснованности	Объяснение
Механизм	A	Прием мелатонина позволяет сократить уровень биомаркеров оксидативного стресса и воспаления у лиц с рассеянным склерозом и БАС.
Доклинические исследования	C	Некоторые (но не все) исследования, имевшие недостатки и проводившиеся на мышах с признаками БАС, позволили получить положительные результаты.
Случаи из практики	B	У 2 пациентов с подтвержденным диагнозом «БАС» отмечались улучшения (купирование БАС) при применении комплексной схемы лечения, включавшей мелатонин.
Исследования	U	Мы не нашли данных об исследованиях, посвященных сравнению клинических исходов у пациентов с БАС, принимавших и не принимавших мелатонин.
Риски	B	Результаты множества исследований с участием людей свидетельствуют об обоснованной безопасности мелатонина даже в достаточно высоких дозах.