Новостной блок

ALSUntangled #61: Мелатонин

Группа ALSUntangled

 

Компания ALSUntangled изучает альтернативные виды лечения и варианты применения препаратов, не предусмотренные инструкцией, в интересах пациентов с БАС, которые обращаются с соответствующей просьбой.  В настоящем отчете мы рассмотрим варианты применения мелатонина, по которому мы получили более 500 запросов (1).

 

Обзор

Мелатонин - это гормон, который отвечает за регуляцию сна (2).  Пищевые добавки на основе мелатонина широко применяются для лечения бессонницы (2).  В последние годы было установлено, что мелатонин выполняет и другие функции в человеческом организме, в том числе оказывая влияние на уровень оксидативного стресса и воспалительные процессы (2).  Учитывая подобное действие, а также вывод о том, что уровень мелатонина снижается с возрастом, была рассмотрена возможность применения добавок на основе мелатонина для лечения возрастных нейродегенеративных заболеваний (2-5).  В настоящее время в Интернете действительно можно встретить рекламу мелатонина в качестве средства для профилактики или замедления развития БАС (6).

 

Достоверность механизма действия

Мелатонин способен проникать через гематоэнцефалический барьер (2,7) и оказывать воздействие на различные проводящие пути, которые могут участвовать в развитии БАС, в том числе, провоцировать аутофагию (5), оксидативный стресс (2-5, 8) и нейровоспаление (2,4,5,9,10).  Несмотря на то, что большая часть данных была получена на клеточных или животных моделях, результаты исследований, проводившихся с участием людей, показали, что добавки на основе мелатонина позволяют сократить уровень биомаркеров воспаления и/или оксидативного стресса у пациентов, имеющих несколько заболеваний, (2) в том числе рассеянный склероз (11,12) и БАС (13).  На основе данных, полученных в ходе исследований с участием людей, мы присвоили параметру «Механизмы действия», указанному в Таблице доказательств (TOE), уровень обоснованности «А» (Таблица 1).

 

Доклинические исследования

При использовании мотонейронов двенадцатого черепного нерва, взятых у мышей с БАС, обусловленным мутацией G93A в гене SOD1, мелатонин (в отличие от рилузола) не смог обеспечить нейропротекцию (14).  В рамках одного исследования на мышах, у которых отмечалась та же мутация G93A в гене SOD1, мелатонин вызывал обострение заболевания и сокращал продолжительность жизни (15).  С другой стороны, результаты двух других исследований на мышах с использованием той же модели свидетельствуют о положительном действии, которое, в том числе, заключается в замедлении развития слабости, сохранении числа мотонейронов и повышении выживаемости (13,16).  Причины получения столь разных результатов остаются для нас неясными.  Два исследования, приведшие к положительному результату, были хорошо организованы и предусматривали рандомизацию и скрытие данных о методе лечения от специалиста, оценивающего результат, однако, их недостаток заключался во введении мелатонина до появления симптомов (что может ограничивать возможность применения полученных результатов к пациентам с БАС).  Учитывая положительные результаты этих исследований, а также наличие недостатка, мы присвоили параметру «Доклинические исследования» в таблице TOE уровень обоснованности «С» (Таблица 1).

 

Случаи из практики

Пять пациентов с БАС, являющихся участниками сообщества PatientsLikeMe, предоставили оценку лечения мелатонином (17).  Они принимали по 5-300 мг мелатонина ежедневно.  Все они заявили, что «не уверены» в том, что препарат оказал на них какое-то действие.  Два пациента из когорты «Случаи купирования БАС», наблюдаемой в Дьюкском университете (18), принимали мелатонин (в сочетании с многими другими препаратами) в период реабилитации: у одного доза составляла 9 мг в сутки, у другого - 5-15 мг в сутки.  На основании этих 2 случаев с подтвержденным диагнозом и нормализацией состояния на фоне приема мелатонина, мы присвоили параметру «Случаи из практики» в таблице TOE уровень обоснованности «В» (Таблица 1).  Как упоминалось ранее, наличие взаимосвязи между лечением и купированием БАС не означает, что одно из этих событий стало причиной другого, поскольку существует множество других вероятных причин, объясняющих купирование БАС (19). 

 

Исследования

Мы не нашли данных о проспективных исследованиях, в ходе которых показатели клинического исхода у пациентов с БАС, которые принимали мелатонин, сравнивались бы с результатами, полученными в контрольной группе.  В связи с этим мы присвоили параметру «Исследования» в таблице TOE уровень обоснованности U (Таблица 1). 

 

Стоит упомянуть, что мы обнаружили информацию о ретроспективном исследовании, в рамках которого использовалась база данных PRO-ACT (20).  У восемнадцати пациентов с БАС, принимавших мелатонин, отмечалось существенное замедление развития признаков, оцениваемых по шкале ALSFRS-R и тесту ФЖЕЛ, а также значительное увеличение продолжительности жизни по сравнению с 1604 пациентами с БАС, которые не принимали мелатонин.  Авторы указывают на недостатки проводимого ими исследования. Речь идет, в том числе, о недостаточном количестве пациентов, принимавших мелатонин, отсутствии информации о дозировке мелатонина и соблюдении схемы лечения, а также том факте, что на исходном уровне между 2 группами наблюдалось некоторое несоответствие, которое заключалось в том, что пациенты, принимавшие мелатонин, были моложе, и у них отмечались более позитивные показатели дыхания. 

 

Мы также обнаружили данные о 2 когортных исследованиях, в ходе которых оценивалась безопасность и переносимость препарата у пациентов с БАС, принимавших мелатонин (3,13).  Эти исследования рассматриваются в следующем разделе.

 

Дозировка, риски и стоимость

Оптимальная дозировка мелатонина для пациентов с БАС не была определена, и ее выбор осложняется тем фактом, что период его полувыведения составляет всего 30 минут (2).  Существует форма мелатонина с механизмом медленного высвобождения, и в данном случае период полувыведения составляет 6 часов (3).  В рамках небольшого исследования серии случаев, в котором использовалась форма мелатонина с медленным высвобождением, у трех пациентов с БАС отмечалась хорошая переносимость суточной дозы 30-60 мг (при пероральном приеме) в течение более чем одного года (3).  Нежелательных явлений не отмечалось, при этом результаты лабораторных исследований, посвященных оценке безопасности, включая данные общего клинического анализа крови, уровень электролитов, липидов и показатели функции печени оставались без изменений. Мелатонин также может применяться в виде суппозиториев.  Этот способ введения позволяет сократить количество принимаемых таблеток или капсул для перорального приема, а также масштаб «пресистемного» метаболизма мелатонина в печени (13).  В рамках исследования серии случаев, в котором использовался этот способ введения, 31 пациент с БАС получал суточную дозу мелатонина 300 мг в течение одного года (13).  Тринадцать из них умерли (все - в результате прогрессирования БАС), восемь были исключены из исследования (при этом предполагается, что пятеро из них выбыли по причине прогрессирования заболевания и из-за желания прекратить прием любых препаратов).  Авторы отмечают, что «средние стандартные лабораторные показатели, в целом, не изменились».  Уровень маркера оксидативного стресса «карбонильные группы белков сыворотки», который был изначально повышен, снизился на фоне приема мелатонина до уровня, который наблюдался у здоровых добровольцев из контрольной группы (13).

 

В обзорах, посвященных исследованиям, в которых мелатонин применялся у взрослых пациентов с различными патологиями, сделаны выводы о его безопасности даже в достаточно высоких дозах (2,21,22).  Нежелательные явления включали седацию, головокружение, головную боль и тошноту. Эти явления, в целом, носили слабовыраженный характер и наблюдались менее чем у 10 % пациентов (2,21,22).  В связи с этим параметру «Риски» в таблице TOE мы присвоили уровень обоснованности «В» (Таблица 1).

 

Стоимость перорального приема мелатонина (суточная доза 30 мг) составляет 60 долларов США в месяц (23).

 

Заключение

Мелатонин обладает адекватным механизмом действия, а также положительными данными доклинических исследований. Кроме того, имеется 2 клинических случая, описывающие его применение в составе комплексной схемы лечения, которая привела к восстановлению ранее утраченной двигательной функции. Также проводилось ретроспективное исследование, результаты которого позволили предположить, что развитие заболевания у пациентов с БАС, принимавших мелатонин, происходило медленнее, и при этом они жили дольше, чем пациенты, которые его не принимали.  Представляется, что мелатонин является безопасным в высоких дозах, несмотря на тот факт, что его оптимальная доза и способ введения еще не были определены.  Учитывая все вышеизложенное, мы поддерживаем идею о проведении пилотного исследования по оценке применения мелатонина пациентами с БАС.


References

1.      ALSUntangled [online].  Available at https://www.alsuntangled.com/future-reviews/Accessed March 4, 2021.

2.      Ferlazzo N, Andolina G, Cannata A, Costanzo M, Rizzo V, Curro M, et. al.  Is melatonin the cornucopia of the 21st century?  Antioxidants Basel) 2020;9:1088.

3.      Jacob S, Poeggeler B, Weishaupt J, Sire’n A, Hardeland R, Ba’hr M..  Melatonin as a candidate compound for neuroprotection in amyotrophic lateral sclerosis (ALS): high tolerability of daily oral melatonin administration in ALS patients.  J Pineal Res. 2002; 33:186–187.

4.      Srinivasan V, Pandi-Perumal S, Maestroni G, Esquifino A, Hardeland R, Cardinali D.  Role of melatonin in neurodegenerative diseases.  Neurotoxicity Research 2005;7:293-318.

5.      Luo F, Sandhu A, Rungratanawanich W, Williams G, Akbar M, Zhou S, et. al.  Melatonin and autophagy in aging-related neurodegenerative diseases.  Int J Mol Sci 2020;21:7174.

6.      Acupuncture Today [online].  Available at https://www.acupuncturetoday.com/mpacms/at/article.php?id=33066Accessed March 11, 2021.

7.      Johns J.  Estimation of melatonin blood brain barrier permeability.  Journal of Bioanalyis and Biomedicine 2011;3:64-69.

8.      Thomas, B.; Mohanakumar, K.P. Melatonin protects against oxidative stress caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in the mouse nigrostriatum. J. Pineal Res. 2004, 36, 25–32.

9.      Permpoonputtana K, Tangweerasing P, Mukda S, Boontem P, Nopparat C, Govitrapong  P. Long-term administration of melatonin attenuates neuroinflammation in the aged mouse brain. EXCLI J 2018;17:634–646.

10.  Yang Z, Bao Y, Chen W, He Y. Melatonin exerts neuroprotective effects by attenuating astro- and microgliosis and suppressing inflammatory response following spinal cord injury. Neuropeptides 2020, 79, 102002.

11.  Yosefifard M, Vaezi G, Malekirad A, Faraji F, Hojati V.  A randomized control trial study to determine the effect of melatonin on serum levels of IL-1B and TNF-a in patients with multiple sclerosis.  2019;18:649-654.

12.  Sanchez-Lopez A, Ortiz G, Pacheco-Moises F, Mireles-Ramirez M, Bitzer-Quintero O, Delgado-Lara D, et. al.  Efficacy of melatonin on serum pro-inflammatory cytokines and oxidative stress markers in relapsing remitting multiple sclerosis.  Archives of Medical Research 2018;49:391-398.

13.  Weishaupt J, Bartels C, Polking E, Dietrich J, Rhode G, Poeggeler B, et. al.  Reduced oxidative damage in ALS by high-dose enteral melatonin treatment.  J Pineal Res 2006;41:313-323.

14.  Jaiswal MK. Riluzole but not melatonin ameliorates acute motor neuron degeneration and moderately inhibits SOD1-mediatedexcitotoxicity induced disrupted mitochondrial Ca2 signaling in amyotrophic lateral sclerosis. Front Cell Neurosci. 2017;10:1-14.

15.  Dardiotis E, Panayiotou E, Feldman ML, Hadjisavvas A, Malas S, Vonta I, et. al. Intraperitoneal melatonin is not neuroprotective in the G93ASOD1 transgenic mouse model of familial ALS and may exacerbate neurodegeneration. Neurosci Lett. 2013;548:170-175.

16.  Zhang Y, Cook A, Kim J, Baranov S, Jiang J, Smith K, et. al.  Melatonin inhibits the caspase-1/cytochrome c/caspase-3 cell death pathway, inhibits MT1 receptor loss, and delays progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.  Neurobiol Dis 2013;55:26-35.

17.  PatientsLikeMe [online].  Available at https://www.patientslikeme.com/treatment_evaluations/browse?brand=false&condition_id=9&id=51Accessed March 21, 2021.

18.  ALS Reversals [online].  Available at http://www.alsreversals.comAccessed March 24, 2021. 

19.  Harrison D, Mehta P, Van Es M, Stommel E, Drory V, Nefussy B, et. al.  “ALS reversals:” demographics, disease characteristics, treatments and co-morbidities.  Amyotrophic Lateral Scler Frontotemporal Degen 2018;19:495-499.

20.  Bald E, Nance C, Schultz J.  Melatonin may slow disease progression in amyotrophic lateral sclerosis: findings from the pooled resource open-access clinical trials database.  Muscle & Nerve 2021:1-5.

21.  Besag F, Vasey M, Lao K, Wong I.  Adverse events associated with melatonin for the treatment of primary or secondary sleep disorders: a systematic review.  CNS Drugs 2019;33:1167-1186.

22.  Andersen L, Gogenur I, Rosenberg J, Reiter R.  The safety of melatonin in humans.  Clin Drug Invest 2016;36:169-175.

23.  Good RX [online].  Available at: https://www.goodrx.com/melatoninAccessed March 26, 2021.

 

 

Авторы: Ричард Бедлэк, врач, доктор наук, другие лица, сделавшие свой вклад.

 

Заявление об отсутствии конфликта интересов

ALSUntangled спонсируется Ассоциацией БАС. Ричард Бедлэк получил поддержку в связи с проведением исследовательской работы от организаций ALSA, Orion, MediciNova и Healey Center, a консультационную поддержку от организаций AB Science, Alexion, ALSA, Amylyx, Biogen, Brainstorm Cell, Guidepoint, ITF Pharma, Mallinkrodt, New Biotic, Orphazyme и Woolsey Pharma.

 

 


 

Таблица 1. Таблица доказательств для мелатонина

 

Уровень обоснованности

Объяснение

Механизм

A

Прием мелатонина позволяет сократить уровень биомаркеров оксидативного стресса и воспаления у лиц с рассеянным склерозом и БАС.

Доклинические исследования

C

Некоторые (но не все) исследования, имевшие недостатки и проводившиеся на мышах с признаками БАС, позволили получить положительные результаты.

Случаи из практики

B

У 2 пациентов с подтвержденным диагнозом «БАС» отмечались улучшения (купирование БАС) при применении комплексной схемы лечения, включавшей мелатонин.

Исследования

U

Мы не нашли данных об исследованиях, посвященных сравнению клинических исходов у пациентов с БАС, принимавших и не принимавших мелатонин.

Риски

B

Результаты множества исследований с участием людей свидетельствуют об обоснованной безопасности мелатонина даже в достаточно высоких дозах.

 


Рассказать друзьям: 

Отзывы

С особой благодарностью к клинике Глеба Николаевича Левицкого зща нашу маму. Вы подарили ей жизнь Четыре года жизни!!! Благодаря Вашим рекомендациям и Вашему опыту. наша мама Егорова Наталья могла активно участвовать и радоваться жизни вместе с нами Дай Бог Вам процветания и благополучия Низкий поклон
Семья Егоровых, Москва
07 Сентябрь 2018
Я, Шалова Ирина Сергеевна, выражаю глубокую благодарность Глебу Николаевичу Левицкому за грамотный подход к тяжёлой болезни моей мамы. Внимательный, чуткий человек, который помог нам. И в дальнейшем будем лечиться в этой клинике, у замечательного врача
Шалова Ирина Сергеевна
07 Июнь 2021

Смотреть все

Вопросы и ответы

здравствуйте !!! У меня в течение 6 месяцев постоянные фасцикуляции в икроножных мышцах , а также периодические во все теле ( в состоянии покоя ) . Слабости в конечностях нет , бульбарных нарушений нет. , очень редко обычно во сне несильные судороги в икроножных мышцах , которые сразу проходят при изменении положения . Наблюдается небольшая тяжесть в ногах по утрам и некоторое напряжение в мышцах . Двигательные движения не ограничены , но есть тремор рук и ног ( особенно заметен при занятиях йогой ) . Скажите , если нет слабости можно ли заподозрить БАС ? Очень сильно нервничаю по этому поводу , появилась бессонница , часто впадаю в панику .... Если подергивания в течение полугода , должны ли появиться какие-то другие симптомы БАС ? Или это еще может быть впереди ? Нужно ли провести какие-то специальные исследования ? Спасибо . С нетерпением жду ответа ...

Смотреть ответ

Здравствуйте, уважаемые консультанты! Сестре 30 лет, встал вопрос о БАС. Пишу с её разрешения. Из диагнозов- митохондриальная патология? Предположена по результатам УЗИ (диффузные изменения всех органов брюшной, щитовидки, проблемы с сердцем), МРТ, жалобам, обследуется у генетиков в настоящий момент Жалобы- головокружение последние 2 года, головные боли односторонние(то с одной стороны, то с другой, из шеи в область глаза) в течение нескольких лет, в последнее время часто. В последнее время у сестры сильный стресс, полгода в сильном напряжении, похудела на 20 кг, чувствует слабость. На фоне стресса плохо ела, плюс грудное вскармливание 2 года- может быть гиповитаминоз Из того, что подтверждает БАС похудание, гипотоничночть- мыщцы вялые, слабость, симметричная, особенно в плечах и руках, боли в руках, ногах тянущего характера. До недавнего времени наблюдались фасцикуляции- списывала "нервы". Последнюю неделю резко усилились- везде(во всех мышцах- живот, голени, бедро, лицо-щёки, бровь, губа, руки, ягодицы, в последние дни- в кистях и стопах), постоянно, с интервалами лишь в несколько секунд, провоцируются движением, постукиванием . Нарушений чувствительности нет, лишь изредка бывает лёгкое покалывание пальцев левой руки. МРТ- единичные очаги демиелинизации в лобной доле справа, субарахноидальные конвекститальные пространства умеренно расширены в лобно-теменных долях УЗИ брюшной- диффузные изменения всех органов, признаки хр.пиелонефрита, щитовидная- узел и киста Из обследования у генетиков выяснилась глюкозурия, в моче аргинин, треонин Как человек близкий медицине, я подумала о БАС, многое подтверждает(генерализова нные фасцикуляции, боли, слабость, по МРТ атрофия моторной коры, аминокислоты в моче- попалась такая литература, данные ЭМГ- повышение ПДЕ (при полиневропатии было бы снижение), амплитуды, наличие спонтанной активности- фибриляций и фасцикуляций) К участковому неврологу запись на днях, к главному пока не удаётся попасть Посмотрите, пожалуйста, ЭМГ игольчатую, она подтверждает БАС? Есть ли что-то, с чем можно дифференцировать БАС в нашем случае c учётом приведённых обследований? Полиневропатия, эндокринопатия, доброкачественные фасцикуляции, гиповитаминоз - никак?

Смотреть ответ

у меня по всему позвоночнику много грыж и протрузий посоветовали сделать ЭНМГ верхних и нижних конечностей Заключение:признаки аксональной сенсомоторной полинейропатии верхних и нижних конечностей ЭНМГ-признаки заинтересованности на уровне тел мотонейронов передних рогов спинного мозга на уровне шейного и поясничного утолщения И что это значит не могу узнать

Смотреть ответ

Задать свой вопрос

Статьи и советы

Телесеминар на тему: «Синдром Персонейджа-Тернера: международный опыт и собственные наблюдения». Лек
Телесеминар на тему: «Фобия бокового амиотрофического склероза. Особенности электромиографического о
Телесеминар на тему: «Воспалительные миопатии»
Лектор: Левицкий Глеб Николаевич