Сравнительное исследование эффективности и безопасности различных фармакологических форм холинолитических препаратов и ботулинотерапии при слюнотечении у больных боковым амиотрофическим склерозом

1- Благотворительный фонд помощи больным БАС, Москва; 2- Клинико-диагностический центр «Реал Хелс», Москва; 3- частно-практикующий врач-психиатр, нарколог и психотерапевт, Москва; 4- Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Comparative studies of efficacy of different pharmacological forms of cholinolytic drugs and botulinum therapy in patients with amyotrophic lateral sclerosis with Sialorea

Levitsky G.N (1,2), Chub R.V. (2), Levitsky A.S. (3), Levin O.S. (4)

1-Russian Charity ALS Foundation, Moscow; 2- Clinical diagnostic center “Real Health”, Moscow; 3- private psychiatrist, narcologist and psychotherapist , Moscow, 4- Department of Neurology, Russian Academy of Postgraduate Education, Moscow.

Резюме

Оценена эффективность и безопасность ботулинотерапии (Диспорт 250 ед в сочетании с Амитриптилином 25 мг и Диспорт 500 ед) и различных фармакологических форм холинолитиков (капли Атропина сульфата отдельно и в сочетании с растворомипратропия бромида 0,25 мг/мл (далееАтровент), Амитриптилин 25 мг на ночь отдельно и в сочетании с Атропином и Атровентом, пластырь Скоподерм, Бускопан 40 мг в день)у 70 больных боковым амиотрофическим склерозом (БАС) с бульбарными нарушениями и последовательным включением в различные терапевтические группы. Проводилась объективная оценка путем гравиметрии слюны до, через 3 дня (для Диспорта) и через 3 мес после лечения для всех препаратов параллельно с оценкой когнитивных функций (Монреальская шкала) и эмоционально-волевых нарушений (Шкала лобно-височной дисфункции). Холинолитический коктейль Атропина, Атровента и Амитриптилина достоверно не влияет на слюнотечение (2,09±1,3 и 1,24±0,84мл/5 мин;p=0,083), но достоверно и обратимо ухудшает когнитивные функции (23,1±2,4 , 18,1±1,4* и 21±2,1 баллов;p<0.05), тогда как будучи назначены по отдельности данные препараты не оказывают достоверного влияния ни на слюнотечение, ни на когнитивные функции, как и селективный периферический холинолитикБускопан(1,79±1,26 и 0,87±0,57 мл/5 мин; p=0.061). Пластырь Скоподерм эффективно уменьшает слюнотечение (2,14±1,2 и 0,63±0,25 мл/5 мин; p=0,03), но обратимо ухудшает когнитивные функции(25,9±1,9 ,17,3±2,1* и 23,3±1,9 баллов;p=0,03). Комбинация Диспорта 250 ед и Амитриптилина 25 мг эффективно уменьшает слюнотечение (2,45±1,39 и 1,19±0,99 мл/5 мин;р=0,048) и не влияет на когнитивные функции, не оказывая при этом негативного влияния на речь больных. В то же время эффективное уменьшение слюнотечения Диспортом в дозе 500 ед (2,69±0,76 и 1,37±0,42 мл/5 мин;р=0,02) сопровождалось ускорением наступления анартрии у больных БАС с дизартрией(82±22 и 36±6 дней, р=0,019)., однако у больных БАС с анартрией было абсолютно эффективным и безопасным.

Abstract

Efficiency and safety of botulinum therapy (250U Dysport + Amitriptyline 25 mg/d and 500U Dysport) and different pharmacological forms of cholinolytics (Atropinisulfatis drops separately or with Ipratropium bromide (later Atrovent) solution for oral hygiene, Amitriptiline 25 mg/d separately or with Atrovent and Atropine, Scopooderm plaster and Buscopan 40 mg/d) were assessed in 70 patients with amyotrophic lateral sclerosis with bulbar impairment and sequential entry to different study groups. Objective assessment was made by gravimetry of saliva before, 3 days after (for Dysport) and 3 month later for all patient/drug groups. Montreal Cog and Frontotemporal Dysfunction Score were estimated in parallel. The cholinolytic cocktail of Atropine, Atrovent and Amitriptiline had no significant influence on Sialorea(2,09±1,3 и 1,24±0,84 ml/5 min;p=0,083), but had a reversible negative effect of cognitive functions(23,1±2,4 , 18,1±1,4* и 21±2,1degrees;p<0.05). Being administered separately those drugs showed neither significant influence on sialorea, nor on cognitive function, as well as selective peripheral cholinolyticBuscopan (1,79±1,26 и 0,87±0,57 ml/5 min p=0.061). Scopoderm plaster significantly decreased Sialorea(2,14±1,2 и 0,63±0,25 ml/5 min; p=0,03), but significantly and reversibly decreased cognitive performance(25,9±1,9 , 17,3±2,1* и 23,3±1,9 degrees; p=0,03). The combination of Dysport 250U and Amitriptiline 25 mg significantly decreased Sialorea(2,45±1,39 и 1,19±0,99 ml/5 min;р=0,048)  with neither effect of cognition, nor on speech. 500 U Dysport significantly decreased Sialorea(2,69±0,76 и 1,37±0,42 ml/5 min;р=0,02) in both dysarthricamdanarthric patients, but speeded up anarthria in the former(82±22 и 36±6 days, р=0,019), so is safe in such dose only in bulbar ALS patients with anarthria.

Введение

Слюнотечение при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) развивается примерно в 50-67% случаев по данным различных авторов (1,2). Продукция слюны (слюновыделение) при БАС снижены в силу ацетилхолинергической вегетативной дисфункции, симптомами которой являются сухость во рту у некоторых больных поясничным дебютом БАС инебольшое слюнотечение у ряда больных бульбарным дебютом БАС, лобно-височной дисфункцией и умеренной дисфагией (1). Слюнотечение при БАС вызвано нарушением автоматического проглатывания слюны.  Его важно лечить потому, что: 1) возможна аспирация слюной (а аспирационная пневмония смертельна в 50% случаев); 2)из-за усиления дисфагии и дизартрии при неконтролируемом слюнотечении («сырая речь», воспалительные изменения в ротовой полости); 3) вид человека с вытекающей слюной изо рта ассоциируется у обывателей со слабоумием, однако слабуомием (лобно-височной деменцией) страдают лишь 5% больных БАС, а прогрессирующей лобно-височной дисфункцией до 20% больных БАС, а следовательно понимание этого аспекта большинством пациентовс сохранными когнитивными функциями снижает у них качество жизни и самооценку, вызывая дополнительные тревогу и депрессию (3,4). Следует отметить, что правильнее говорить не о слюнотечении при БАС, а о синдроме оральной гиперсекреции (СОР), так как в состав вытекающей изо рта больных БАС жидкости входят помимо слюны трахеобронхиальные секреты, отхаркивание которых также нарушается(3).

У здорового человека в сутки выделяется около 2,5 л слюны и происходит примерно 600 автоматических её сглатываний.Нормальные величины слюноотделения по данным гравиметрии слюны у здорового человека составляют 0,5-1,5 мл/5 минут. Считается, что при БАС нужно уменьшать слюнотечение даже при нормальной величине слюноотделения, так как возможна аспирация слюной (1,5).

При БАС существуют профилактические, медикаментозные, хирургические, механические и рентгенотерапевтические подходы к лечению слюнотечения. К профилактическим методам относят поддержание вертикального положения головы, санацию полости рта антисептическими растворами, упражнения для укрепления круговой мышцы рта, воздержание от приема антиэхолинэстеразных препаратов, а также уменьшение кисломолочных продуктов в рационе питания больного (3). К медикаментозным методам относят: 1) приём холинолитиков: а) с центральным и периферическим холинолитическим эффектом–это глазные капли атропина сульфата в рот, полоскание рта ипратропия бромидом (Атровентом), Амитриптилин внутрь, аппликация пластырей Скоподерм (Новартис не зарегистрирован в РФ), прием нейролептиков в каплях (например, препараты рисперидона и перициазина (Неулептила), б) прием Бускопана – препарата без центрального холинолитического эффекта); 3) аппликацию цитостатикафторурацила на слюнные железы; 4) подкожные инъекции препаратов ботулинического токсина (3,6-8). К механическим методам относят санацию полости рта портативным электроотсосом. К хирургическим методам относят одностороннюю тимпанотомию, удаление одной и более слюнных желез, лазерную интрадуктальную коагуляции их выводных протоков, транспозицию или двустороннее интраоральноелигирование их выводных протоков (эффективность обсуждается),  а также введение ботулотоксина (40 едДиспорта) непосредственно в слюнные железы под контролем ультразвука, что улучшало качество жизни больных БАС (8,9). Рентгенотерапевтическим методом является облучение слюнных желез в дозе 6-7 Грей однократно, интервал повторения процедуры не установлен (5). Данные методы предположительно можно комбинировать, за исключением ботулинотерапии и облучения, поскольку рентгеновские лучи разрушают ботулотоксин.

БАС является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, при котором отмечается усиление степени выраженности слюнотечения при нарастании бульбарного синдрома, а также низкое сотрудничество больных (8,10). Вероятно, в силу этого клинические испытания методов лечения слюнотечения очень малочисленны и в основном носили открытый сравнительный характер. Показано, что холинолитики эффективны лишь у 70% больных БАС, в других же случаях показаны иные методы лечения (7).

Клинических испытаний Амитриптилина в плане воздействия на слюнотечение при БАС не проводилось, однако в Международном стандарте лечения БАС Американской Академии Неврологов (2002) дается рекомендация уровня С (мнение экспертов) для данного препарата (11). В более поздней версии этого документа (2009) рекомендация уровня С также дается препарату Скоподерм (Новартис, регистрация препарата в РФ аннулирована в 1995 году) (12). Клиническое испытание подкожных инъекций Диспорта в дозе 250 едв выявило эффективность и безопасность препарата подконтролем гравиметрии и радиоизотопной сцинтиграфии околоушных слюнных желез в течение месяца, при этом также оценивались отзывы больных по визуально-аналоговой шкале, количество использований платка в час до и после лечения (6). Клиническое испытание Диспорта, вводимого в дозе 250 ед в околоушные слюнные железы под контролем ультразвука, показало эффективность и безопасность препарата в течение 3 месяцев, в то время как введение Диспорта в железы без ультразвукового контроля в более ранней работе других авторов вызвало у ряда больных БАС осложнения в виде флегмоны нижнечелюстной области и калькулезного сиалоаденита (9 ,13).

В предыдущем исследовании соавтора настоящей работы (Г.Н.Л.) в 2006 году показана эффективность и безопасность Диспорта в дозе 250 ед через 3 дня после инъекции, эффективность Амитриптилина в дозе 25-37,5 мг на ночь в течение 2-3 недель терапии при наличии побочных эффектов у большинства пациентов, а также эффективность и хорошая переносимость комбинации Диспорта в дозе 250 ед и Амитриптилина в дозе 12,5 мг на ночь с оценкой путем гравиметрии и радиоизотопной сцинтиграфии слюнных желез до и через месяц после начала лечения на небольшой группе больных бульбарным дебютом БАС (14). Однако долговременная эффективность и безопасность данного лечения не оценивалась.

Информации о безопасности терапии слюнотечения холинолитическими препаратами и препаратами ботулотоксина также на сегодняшний день недостаточно. В собственном исследовании соавтора данной работы показано, что Амитриптилин вызывает побочные эффекты в дозе от 25 мг в сутки на ночь, а именно сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, сонливость, задержка мочи, при этом снижение его дозы и комбинация с подкожной инъекцией Диспортаэффективна и безопасна в течение месяца терапии (14). Холинолитики противопоказаны больным БАС с сопутствующей аденомой предстательной железы и закрытоугольной глаукомой (7). Отрицательных влияний препаратов ботулотоксина на функцию внешнего дыхания и речь у больных БАС в литературе не обнаружено. Нам известен случай развития холинолитического делирия со смертельным исходом у больного медленнопрогрессирующей поясничной формой БАС без бульбарных нарушений – в данном Амитриптилин был назначен неврологом одного из частных учреждений здравоохранения, не придерживающегося Международного стандарта ведения БАС, в совокупности с отменой иных, в том числе сосудистых лекарственных средств. Также известно, что холинолитические препараты с центральным и периферическим механизмами действия при длительном применении могут угнетать когнитивные функции (15).  Оценка когнитивных функций больных БАС в динамике на фоне получения и/или отмены холинолитических препаратов ранее не проводилась.

Существуют различные мнения относительно роли фармакологического угнетения когнитивных функций при БАС. Некоторые специалисты считают, что оно приводит к отказу больных от агрессивных методов лечения, а это косвенно ухудшает качество жизни их близких, а некоторые – что оно играет позитивную роль, так как уменьшает выраженность тревоги и депрессии у пациентов, которые отказываются от агрессивной паллиативной терапии по здравому убеждению, а не по причине эмоционально-волевого дефекта. Вероятно, и то, и другое справедливо в определенных индивидуальных случаях, так как решение о проведении агрессивной паллиативной терапии при БАС (ранняя трахеостомия, гастростомия) зависит не только от самого больного, но и от эмоциональных, физических и материальных ресурсов членов его семьи (16).

Целью настоящей работы было сравнительное исследование эффективности и безопасности различных фармакологичеcких форм холинолитических препаратов и ботулинотерапии в терапии слюнотечения при БАС.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе Городской поликлиники № 144 г. Москва (ныне филиал № 3 Городской поликлиники № 107 г. Москвы -  главный врач к.м.н. А.А.Гурин), больницы Центросоюза (главный врач проф. С.И. Емельянов), а также ООО Клинико-диагностического центра «Реал Хелс» (главный врач к.м.н. Р.В.Чуб) при поддержке Благотворительного фонда помощи больным БАС (директор к.м.н. Г.Н. Левицкий) в период с 2009 по 2014 гг.

Обследовано 70 больных БАС с бульбарными нарушениями и слюнотечением (мужчин -30 , женщин - 40, возраст от 39 до 74 лет, средний возраст 55±10,9 лет, бульбарных дебютов  - 55 , спинальных дебютов - 15). Диагноз БАС ставился на основании Пересмотренных Эль-Эскориальских критериев 1998 года с обязательным подтверждением путем игольчатой электромиографии и стимуляционнойэлектронейромиографии и сопоставлении результатов с критериями Ламберта и Айрли Хаус и на основании исключения иных заболеваний со сходной симптоматикой путем нейровизуализации отдела центральной нервной системы в проекции и ростральнее проекции дебюта ( 17,18 ). Всем больным были озвучены профилактические методы коррекции слюнотечения, проводилась гравиметрия слюны и оценка когнитивных функций по Монреальской шкале и Шкале лобно-височной дисфункции (19,20).Для гравиметрии изготавливали марлевые подушечки, взвешивали на электронных весах (SartoriusCP225D, Германия, цена деления 0,01 мг), затем больные клали две подушечки в рот и держали по 5 минут. Затем подушечки извлекали и снова взвешивали. Масса выделенной слюны вычислялась путем вычитания массы сухих подушечек из массы смоченных слюной в мл/5 мин (14). Оценка по Монреальской шкале у 7 больных, которые не могли писать, не включала графического теста на программирование, теста копирования и рисования часов, а в 54случаяханартриипроводилась  путем замены вербальных тестов (устного счета, повторения цифр, предложений и фонетической активности) на письменные тесты. Оценка по Шкале лобно-височной дисфункции проводилась путем опроса ближайшего родственника или лица, осуществляющего уход за больным, проживающих вместе с больным(20). У больных БАС с дизартрией вычислялись сроки развития анартрии с момента включения в исследование, при этом сравнение проводилось лишь между теми больными, у которых давность анартрии была сопоставима. Перед включение в исследования проводился сбор анамнеза. Больным с закрытоугольной глаукомой и/или аденомой предстательной железылечение холинолитиками не предлагалось и были озвучены противопоказания, при этом им настоятельно рекомендовалась терапия препаратами ботулотоксина.10 больных были осмотрены на дому частно-практикующим психиатром А.С.Левицким.

Исследование имело дизайн последовательного, что в том числе предполагало тестирование нескольких лекарственных средств у одних и тех же пациентов, часть из которых выбывала из динамического наблюдения по причине смерти, отказа от продолжения участия в исследовании, технической невозможности проведения исследования (длительный выезд больного за город). Интервал динамического наблюдения составил 3 дня и З месяца для Диспорта и 3 месяца для прочих препаратов и их сочетаний.

Атропина сульфат в виде 1% раствора глазных капель в виде капель в рот по 2 капли в каждый угол рта 3 раза в день за 15 минут до приема пищи получили 13 пациентов (Группа А), оценка в динамике была проведена девятерым из них (всего 22 наблюдения, выбывание 30%).

Впоследствии через 3 месяца этим 9 больным дополнительно к каплям Атропина до еды были назначены полоскание раствором ипратропия бромида (Атровента) в дозе 0,25 мг/мл и количестве 5 мл 3 раза в день через 15 минут после приема пищи. Четверым новым пациентам капли Атропина до и Атровента после еды были назначены одновременно, и таким образом была сформирована Группа Б (n=13). Оценка в динамике была проведена лишь семерым из них (всего 20 наблюдений, выбывание 46%).

Группу В составили 20 вновь рекрутированных пациента, которым был назначен Амитриптилин в дозе 25 мг на ночь внутрь. Оценка в динамике была проведена лишь 15 больным этой группы (всего 35 наблюдений). 

Далее 15 больнымгруппы В (Амитриптилин) были дополнительно назначены Атропин и Атровент, а 7 больным группы Б (Атропин, Атровент) – дополнительно назначен Амитриптилин, при этом дополнительно было рекрутировано еще 11 новых пациентов, которым Атропин, Атровент и Амитриптилин были назначены одновременно, и таким образом была сформирована Группа Г (n=33). Оценка в динамике была проведена лишь 17 больным данной группы (всего 50 наблюдений, выбывание 51%). В Группе Г процент выбывания был в основном связан с отказом от продолжения участия в исследовании в связи с ощущением неэффективности терапии и\или развитием побочных эффектов (в том числе когнитивных нарушений), однако, нам удалось уговорить 8 пациентов «вернуться» в связи с закупкой Благотворительным фондом помощи больным БАС препарата Диспорт в количестве 19 ампул по 500 ед для продолжения исследования.

После получения информированного согласия, Диспорт (сухой порошок, разведенный в 2,5 мл физиологического раствора для получения концентрации 200 ед. Диспорта в 1 мл) вводилиинсулиновыми шприцами, где 0,1 мл соответствовал 3,5 деления (20 ед.), если после тракции в нем не оказывалось крови (14). Указанным выше 8 пациентам проводилась дополнительная оценка когнитивных функций через 3 мес после отмены холинолитического коктейля.

Из оставшихся 25 «старых» пациентов Группы Г, 12 пациентов, которым были отменены Атропин и Атровент и оставлен Амитриптилин, получили Диспорт в общей дозе 250 ед в виде подкожных инъекций по 62,5ед над верхним (1,5 см книзу от мочки уха у края нижней челюсти) и нижним (отступя 1,5 см от угла нижней челюсти в направлении носа) полюсами околоушных слюнных желез с двух сторон соответственно. Оценено в динамике лишь 10 пациентов Таким образом была сформирована Группа Д (Диспорт 250 ед + Амитриптилин 25 мг) (n=12, 22 наблюдения, выбывание 16%).

Двум вновь рекрутированным пациентам, женщине с закрытоугольной глаукомой и мужчине с аденомой предстательной железы, страдавшими бульбарным дебютом БАС и анартрией, было предложено лечение Диспортом в дозе 500 ед (по 125 ед подкожно в проекции верхнего и нижнего полюса околоушных желез с двух сторон соответственно). Такое же лечение было предложено 11 пациентам Группы Г, которым были отменены Атропин, Атровент и Амитриптилин. У двоих пациентов имела место дизартрия, у 9 - анартрия. Так была сформирована Группа Е. В динамике было оценено 11 пациентов (n=13, 24 наблюдения, выбывание 15%), в том числе у них в третий раз оценили когнитивные функции на фоне отмены холинолитического коктейля, замененного на Диспорт. Впоследствии, все 11 пациентов обратились с просьбой о проведении повторных инъекций. Семеро из этих пациентов впоследствии (спустя 3-4 месяца) приобрели себе ампулу Диспорта за свой счет и попросили о повторении лечения. Добавилось 7 наблюдений в динамике.  У двоих пациентов с дизартрией в течение месяца после инъекции 500 едДиспортаразвилась анартрия.

Двум оставшимся «старым» пациентам из группы Г, которым были отменены Атропин, Амитриптилин и Атровент было предложено лечение препаратом Бускопан в дозе 10 мг 2 таблетки 2 раза в день (всего 40 мг в сутки) в течение 3 месяцев. У них в третий раз были оценены когнитивные функции на фоне отмены холинолитиков. Кроме того, было рекрутировано еще 18 новых пациентов, которым также был назначен Бускопан. Оценка в динамике была проведена 15 больным. Так сформировалась Группа Ж (n=20, 35 наблюдений, выбывание 25%).

Пяти больным Группы Ж, отказавшимся от динамического наблюдения из-за ощущения неэффективности терапии, было предложено лечение пластырем Скоподерм ТТS (Новартис, с высвобождением 0,5-1,5 мг скополамина в сутки и сменой каждые 72 часа и наклеиванием на заушную область после гигиенической обработки за полчаса до аппликации). Препарат был закуплен Благотворительным фондом помощи больных БАС за рубежом в количестве 66 упаковок, содержащих 5 пластырей. Такое лечение было предложено и 4-м больным БАС, получившим однократно Диспорт в Группе Е, которые не могли себе позволить самостоятельную закупку Диспорта для проведения повторного лечения по экономическим соображениям. И было рекрутировано двое «новых» пациентов. В динамике из этих 11 пациентов было оценено 7). Так сформировалась Группа З (Скоподерм, n=11, 18 наблюдений, выбывание 36%). У 5 из этих 7 пациентов в третий раз были через 3 мес оценены когнитивные функции после отмены холинолитического пластыря.

Всего было сделано 233 парных гравиметрий с оценкой слюновыделения из 466 околоушных желез у 70 пациентов с БАС и бульбарными нарушениями. Общее число членов Групп составило 89. Также всего было выполнено    125    процедурпарной оценки когнитивных функций по Монреальской шкале и Шкале лобно-височной дисфункции. Двум пациентам, которые получили Диспорт без холинолитиков до или после, оценка когнитивных функций не проводилась.У 15 пациентов , которым были отменены холинолитический коктейль и Скоподерм проводилась оценка когнитивных функций в третий раз. Скорость наступления анартрии от момента включения в исследование была оценена у 12 больных из групп Б и В, в итоге вошедших в группу Г и у 5 пациентов из группы З, а также у 12 пациентов из группы Д (Диспорт 250 ед + Амитриптилин) (всего 29 наблюдений) и сопоставлена со сроками ее наступления у 2-х больных Группы Е (Диспорт 500 ед + дизартрия).

Расходы Благотворительного фонда помощи больным БАС на исследование составили 247 000 рублей (на закупку препарата Диспорт в РФ) в 2011 году и 2138 евро 84 цента (на закупкуСкоподермаTTS во Франции) в 2012 году.

Статистическая обработка проводилась в программе BIOSTAT (Венгрия, 1998). Применялся Т- критерий Стьюдента и U-критерий Манна─Уитни, достоверными различия считались при p<0,05.

Результаты

Исходное слюнотечение было сопоставимо во всех группах и в среднем превышало нормальные величины в каждой группе. Исходно когнитивные функции в среднем были несколько снижены. Результаты лечения в Группах А (Атропин), Б (Атропин+ Атровент), В (Амитриптилин), Г (Атропин+Атровент+ Амитриптилин), Д (Диспорт 250 ед +Амитриптилин), Е (Диспорт 500 ед), Ж (Бускопан) и З (Скоподерм) со сравнительным анализом гравиметрии и когнитивных тестов до и после лечения представлены в Таблице 1. В Таблице 2 представлен анализ когнитивных функций пациентов на фоне отмены холинолитиков.

Таблица 1. Результаты гравиметрии, оценки когнитивных функций и сроков наступления анартрии в терапевтических группах больных БАС, получавших лечение слюнотечения.

Таблица 2. Динамика когнитивных функций пациентов на фоне отмены холинолитиков

Сокращения: б –баллы; р<0,05, **р=0,05-0,1

Из представленной таблицы видно, что лечение каплями Атропина или сочетанием капель Атропина и полосканием Атровента не вызывало ни желаемого эффекта на слюнотечение, но и не изменяло когнитивных функций. Лечение Амитриптилином вызывало уменьшение слюнотечения и снижение когнитивных функций на уровне тенденции. Холинолитическийкоктелйль Атропина, Атровента и Амитриптилина вызывал уменьшение слюнотечения на уровне тенденции и достоверное, но при этом и обратимое снижение когнитивных функций.Иллюстрация регресса когнитивных расстройств на фоне отмены холинолитиков при БАС на примере изменений Монреальской шкалы представлена нами в предыдущей работе (21). Скоподерм достоверно уменьшал слюнотечение и вызывал достоверное и обратимое снижение когнитивных функций. Бускопан вызывал снижение слюнотечение на уровне тенденции и не влиял на когнитивные функции. Диспорт в дозе 250 ед в комбинации с Амитриптилином достоверно снижал слюнотечение, как и Диспорт в дозе 500 ед. В то же время следует отметить достоверные различия в сроках наступления анартрии и двух больных из группы Диспорта 500 ед, которым препарат был введен при наличии дизартрии, и у пациентов, получавших холинолитики и сопоставимых с предыдущими по давности анартрии (82±22 и 36±6, р=0,019).

Обсуждение

Данное исследование впервые выявило неэффективность таких форм холнолитических препаратов как капли Атропина, сочетание капель Атропина до еды с полосканием Атровентом после еды, а также Амитриптилина, при этом показана тенденция к снижению когнитивных функций в группе Амитриптилина. Сочетание Атропина, Атровента и Амитриптилина уменьшает слюнотечение лишь на уровне тенденции, но при этом достоверно снижает когнитивные функции, что, однако, обратимо при отмене коктейля. Таким образом, впервые показано негативное соотношение «эффективность-безопасность» для холинолитиков с центральным действием для терапии слюнотечения при БАС, при  этом процент пациентов, в котором холинолитики были эффективны в данной работе составил не 70%, а 10% (только Группа З, Скоподерм) (7). Следует подчеркнуть, что, оценивая эффективность и безопасность, мы основывались на объективных тестах, результаты которых получаются посредством использования аппаратуры (гравиметрия) и врачебного опыта (оценка по шкалам), полагая, что оценка результата лечения больными, получавшими холинолитики, по визуально-аналоговой шкале или по количеству использования платка в час может быть необъективной из-за возможного изменения когнитивных функций (15). Необходимо отметить, что у некоторых больных со снижением когнитивных функций на фоне холинолитического коктейля, исходя из данных катамнеза, выявлялись элементы лекарственной зависимости, то есть было установлено, что они имели склонность к более частому применению препаратов, т.е. их передозировке, что заставляет сделать вывод о небезопасности применения больными БАС комплекса холинолитических препаратов безпостоянного врачебного контроля (амбулаторно) вообще – снижение когнитивных функций является хроническим осложнением неопределенной значимости, но при этом может возрастать риск холинолитического делирия в случаях передозировки, ибо к лекарственным зависимостям, в том числе к препаратам от слюнотечения, предрасположены 15,3% больных БАС по данным нашего более раннего исследования ситуационных психических нарушений при БАС (22). Единственным холинолитиком, показавшим достоверную эффективность коррекции слюнотечения стал Скоподерм, который также достоверно, но обратимо угнетал когнитивные функции (Рисунок 1). Как уже говорилось, единого мнения о позитивной или негативной роли лекарственного снижения когнитивных функций при БАСнет – в одних случаях это может успокоить пациента, в других воспрепятствовать принятию решений о проведении агрессивных методов паллиативной терапии (16). Комбинация Диспорта в дозе 250 ед и Амитриптилина в доза 25 мг является эффективной в плане коррекции слюнотечения и безопасной, не снижая когнитивные функции и не ускоряя наступление анартрии. Бускопан – холинолитик без центрального компонента – безопасен в плане изменения когнитивных функций, но недостаточно эффективно контролирует слюнотечение при БАС. Ранее была показана эффективность и безопасность Диспорта в дозе 250 ед через 3 дня и 1 месяц, однако долговременная эффективность сомнительна, с учетом прогрессирующего характера болезни, в том числе усиления СОР и дисфагии -  к сожалению, в рамках сложного дизайна настоящей работы нам из-за экономических ограничений не удалось увеличить группу наблюдений Диспорта 250 ед без холинолитиков с учетом имевшейся ранее ретроспективной группы (5,6). Нами также показано, что Диспорт в дозе 500 ед у больных БАС с дизартрией небезопаспен, так как может ускорить развитие анартрии. Диспорт в дозе 500 ед безопасен только у больных БАС с анартрией, у которых он эффективно и достоверно уменьшает слюнотечение в течение 3 мес (Рисунок 2).

Рисунок 1.

Рисунок 2.

Исследование показало, что существуют консервативные методы лечения слюнотечения при БАС, которые могут эффективно уменьшать слюнотечение и, в случае Скоподерма, влиять, а в случае Диспорта или его сочетания с Амитриптилином не влиять на когнитивные функции. Это позволяет  воздерживаться от хирургических методов лечения БАС, которые могут быть чреваты осложнениями, нежелательными при итак столь тяжелом заболевании (13). Несмотря на проведение большого количества тестов в целом, общая выборка пациентов (наблюдений) разделилась на несколько небольших групп, и в ряде случаев результатам тестов недоставало статистической силы. Возможно, имеет смысл подтвердить результаты по отдельным препаратам (Диспорт, Амитриптилин, Скоподерм, Бускопан) на большем числе пациентов. Безусловно, на результаты настоящей работы могли повлиять не только факторы объема выборок, но и наличие компонента СОР, не корригируемого примененными препаратами, несоблюдения больными профилактических методов коррекции слюнотечения, а также различия в степени выраженности и темпах прогрессирования дисфагии, что в данной работе не оценивалось (5). Перспективно также провести исследование эффективности и безопасности облучения слюнных желез при БАС и сопоставить с результатами медикаментозной терапии (5,7).

Благодарность

Авторы и Администрация Благотворительного фонда помощи больным БАС выражают искреннюю благодарность компании «Стратег» и лично генеральному директору Павлу Геннадьевичу Синицину, основателю ООО КДЦ «Реал Хелс» госпоже МериемЙилдырым (Турция),а также АлександруБарабанову и Владимиру Иванову (Москва) за спонсорскую помощь по данному исследованию.

Список литературы

1. Beck M, Giess R, Magnus T, PulsI, Toyka KV and Naumann M. Progressive sudomotor dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. J NeurolNeurosurg Psychiatry, 2002; 73 (1): 68-70.

2.Andersen PM. Amyotrophic lateral sclerosis and Cu/Zn-superoxide dismutase. A clinical, genetic and enzymatic study. Doctoral thesis Umeå University: Umeå, Sweden, 1997.

3.Левицкий Г.Н. Боковой амиотрофический склероз – лечение и теоретические вопросы. М., Практическая медицина, 2010, стр.1-562.

4.ЛевицкийГ.Н., ЛевицкийА.С., ГилодВ.М., ЛевинО.С.Психические нарушения у больных боковым амиотрофическим склерозом и членов их семей и их медико-социальные последствия. Официальный сайт ООО «КДЦ Реал Хэлс» http://r-health.ru/article/detail.php?ID=83.

5.Андерсен П.М., Гренберг Х., Франзен Л., Фунегард У. Наружное облучение околоушных слюнных желез для уменьшения слюнотечения при боковом амиотрофическом склерозе // Журнал неврол и психиатр им. С.С. Корсакова, 2002; 102 (12): 14-16.

6.Giess R, Naumann M, Werner E, Riemann R, Beck M, Puls I, Reiners C, Toyka KV. Injections off botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhea in amyotrophic lateral sclerosis, J NeurolNeurosurg Psychiatry, 2000; 69: 121-123.

7.Bradley WG, Anderson F, Bromberg M et al. ALS Care Group. Current management of ALS: comparison of the ALS Care Database and the AAN Practice Parameter. The American Academy of Neurology. Neurology 2001; 57: 500-504.

8.Leigh PN, Swash M (eds). Motor neuron disease. Biology and Management. Springler-Verlag, 1995.

9.Verma A, Steele J, Botulinum toxin improves sialorrhea and quality of living in bulbar amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2006 Aug; 34(2):235-7.

10.Левицкий Г.Н.. Международные съезды по боковому амиотрофическому склерозу. Журнневрол и психиатр им СС Корсакова, 2013 (2);113;стр.93-94.

11.MillerRG, BradleyWG, GelinasDF, MitsumotoH, RossMA, SufitRL. Amyotrophic lateral sclerosis. Continuum, 2002; 8 (4): 1-227.

12. Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ et al. AAN Practice Parameter update: the care of the patient with ALS (an evidence-based review).  http://www.mndassociation.org/research/for_researchers/international_symposium/20th_international_symposium_on_alsmnd/abstract_book_2009.htm

13. Winterholler MGM, Erbguth FJ, Wolf S, Kat S, Naumann M, Giess R, Schwager K and Toyka KV. Botulinum toxin for the treatment of sialorrhea in ALS: serious side effects of a transductal approach. J NeurolNeurosurg Psychiatry, 2001; 70 (3): 417-418.

14.ЛевицкийГ.Н., АлехинА.В., СердюкА.В. исоавт. Возможности медикаментозной терапии слюнотечения при болезни двигательного нейрона // Журнал неврол и психиатр им. С.С. Корсакова, 2005, том 105 (3), с. 19-22.

15. van Laar MW, Volkerts ER, Verbaten MN. Differential effects of amitriptyline, nefazodone and paroxetine on performance and brain indices of visual selective attention and working memory. Psychopharmacology (Berl). 2002 Aug;162(4):351-63.

16.Boracio GD. Palliative care in amyotrophic lateral sclerosis. Oxford University Press, 1999; p. 1-202.

17.Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL and Airlie House “Current Issues in ALS Therapeutic Trials” Workshop Contributors (1998). El Escorial Revisted: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. http://www.wfnals.org/Articles/elescorial1998.html (The WFN/ALS Website).

18. Traynor BJ, Codd MB, Corr B et al. Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and AirlieHouse diagnostic criteria: A population-based study.Arch Neurol. 2000 Aug;57(8):1171-6.

19.Nasreddine M.D. et al. Montreal cognitive assessment, 2004, www.mocatest.org.

20.Mioshi E, Hsieh S, Savage S et al. Clinical staging and disease progression in frontotemporal dementia.Neurology. 2010 May 18;74(20):1591-7.

21.   Левицкий Г.Н, ГилодВ.М.,Чуб Р.В., Левин О.С.. Когнитивные нарушения при боковом амиотрофическом склерозе. Официальный сайт ООО КДЦ «Реал Хелс» http://r-health.ru/article/list.php?ELEMENT_ID=110.

22.ЛевицкийГ.Н., ЛевицкийА.С., ГилодВ.М., ЛевинО.С.Психические нарушения у больных боковым амиотрофическим склерозом и членов их семей и их медико-социальные последствия. Официальный сайт ООО «КДЦ Реал Хэлс» http://r-health.ru/article/detail.php?ID=83.