Опыт применения циклофосфамида при мультифокальной моторной невропатии с блоками проведения

Опыт применения циклофосфамида при мультифокальной моторной невропатии с блоками проведения

Авторами описан собственный опыт диагностики и применения пульс-терапии циклофосфамидом с дальнейшим переходом на таблетированную форму препарата у 7 больных мультифокальной моторной невропатии с блоками проведения (ММНП) в условиях частного дневного стационара и частного амбулаторного учреждения здравоохранения. Освещаются вопросы клинико-электромиографической и иммунологической диагностики ММНБП.

Ключевые слова

Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения, циклофосфамид, стимуляционная электромиография

Адрес для переписки: alsrus@gmail.com

Введение

Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения была впервые описана Lewis и Sumner в 1982 году. Это аутоиммунное заболевание периферической нервной системы , при котором в организме больного вырабатываются антитела к GM1-ганглиозидам (70% случаев) и другим неуточненным структурами (30%) моторных волокон периферических нервов с развитием электрофизиологических феноменов полных и частичных блоков проведения по пораженным нервам (1,2).

Под блоками проведения подразумевается снижение проксимальной амплитуды М-ответа двигательного нерва ниже 50% от дистального и снижение его длительности ниже 115% от таковой дистального (полный блок), либо снижение амплитуды проксимального менее 50% с длительностью более 115% таковой дистального М –ответа (3). Блоки нужно выявить хотя бы в 3-х двигательных нервах для постановки диагноза ММНБП.

Заболевание прогрессирует различными темпами, но в основном быстро, редко корректно диагностируется и плохо поддается лечению. В отечественной литературе описана ММН без блоков проведения без антител к ганглиозидам (4). Болезнь обычно дебютирует с верхних конечностей, приводя к парезам мышц пальцев кисти выборочно, но может дебютировать и с нижних конечностей. По мере прогрессирования болезни к парезам присоединяются атрофии мышц, при этом парезы всегда преобладают над выраженностью амиотрофий. Нередко при ММНБП наблюдаются фасцикуляции мышц. Заболевание протекает по типу множественной мононевропатии или асимметричного одностороннего поражения с развитием периферического гемипареза. Чувствительные, дыхательные, бульбарные нарушения не развиваются (1,2). Дифференциальная диагностика проводится с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), свинцовой, уремической, порфирийной и дифтерийной полиневропатиями (5).

Лечение заключается в назначении больших доз внутривенных иммуноглобулинов 0,2-2 г/кг массы тела в сутки. Примером является препарат Октагам. Стоимость такого курсового лечения составляет от 60 до 600 тыс. рублей. Альтернативой является пульс терапия препаратом циклофосфамид в дозе 3 г/м2 тела больного в течение 5 дней через день с последующим переходом на прием перорального циклофосфамида в дозе 2-3 г/кг тела в сутки с постепенным снижением до поддерживающей дозы. Пульс-терапия циклофосфамидом стоит 5 тыс. рублей, а лечение пероральным препаратом 1 тыс. рублей в месяц (2,6).

В связи с вышеизложенным приводим серию клинических наблюдений за больными ММНБП, леченных циклофосфамидом.

Клинический случай №1.

Больная К., 40 лет. Осмотрена в 9 февраля 2016 года.

Жалобы на слабость в ногах и в руках.

Больна с декабря 2013 года. В 2004 году перенесла сотрясение (ушиб) мозга с потерей сознания. Болезнь началась с болей в правой ягодице и правой икроножной мышце, пила обезболивающие препараты, пользовалась мазями без эффекта, невролог назначил трентал и дексазон в связи с наличием грыж на МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника, перенесла отек Квинке на трентал, далее «повисла» стопа правой ноги. В феврале 2014 года обследовалась в Санкт-Петербурге, на ЭНМГ проведения по нервам верхних и нижних конечностей было не нарушено. На МРТ атрофия лобных и теменных долей. Стопа справа восстановилась через 1,5 месяца. В июне 2014 года стопа повисла снова, около месяца плохо ходила. Далее правая стопа восстановилась, потом в течение года 4 раза повисала, и к зиме повисла совсем, а в декабре 2014 года повисла левая стопа. В феврале 2015 года онемели ноги и не могла встать. С октября 2015 года после улучшения возникло снова усиление симптоматики. Больной проводилась игольчатая ЭМГ ставился диагноз дистальная спинальная амиотрофия, не подтвердившийся при генетическом исследовании. Было выявлено поражение щитовидной железы, подозревалась эндокринная офтальмопатия. Резекция узла щитовидной железы проведена в 2004 году. Принимает Л-тироксин, гормональный противозачаточный препарат, страдает бронхиальной астмой, принимает по потребности салбутамол. Больной неоднократно ставился диагноз конверсионного расстройства. Страдает поносами, болями в животе, на целиакию проверялась, после общего наркоза психозов и мышечной слабости, болей в животе не было (порфирия сомнительна).

При осмотре в неврологическом статусе общемозговых, менингеальных симптомов нет. Расстройств ЧМН и нарушений когнитивных функций нет. Нижняя вялая параплегия, парез в ягодицах до 3 баллов, в подвздошно-поясничных мышцах до 3 баллов. Парез в бицепсах до 4 баллов, в трицепсах до 3,5-4 баллов, парез в межкостных мышцах левой кисти до 2 баллов, в сгибателях до 3 баллов, в правой кисти до 4,5 баллов. Сухожильные рефлексы с рук не вызываются, коленные вызываются, ахилловы не вызываются. Подошвенные и брюшные рефлексы средней живости. Отмечает гипалгезию конечностей по типу высоких носков. Координация в руках не нарушена. Тазовых расстройств нет, бывают поносы. Больная с трудом передвигается с поддержкой.

Стимуляционная электромиография

Амплитуда М-ответа при стимуляции правого срединного нерва 12 мВ (норма более 3,5 мВ), ДЛ 3,3 мс, РЛ 2,31 мс (норма менее 4,2 мс и 2,5 мс). СРВ на предплечье 50 м.с (норма более 50 м\с), далее ответы не вызываются.Форма изменена по аксональному типу. Левый локтевой нерв невозбудим.

Левый срединный нерв: амплитуда М-ответа 17,5 мВ, далее 16 и 12 мВ и 12 мВ.ДЛ 3,55 мс, РЛ 2,42 мс (норма) СРВ на предплечье 53,3 м.с (норма), плечо 96 м\с (норма), т.Эрба-плечо – 66 м\с (относительно снижена).

Задние большеберцовые нервы невозбудимы.

Левый малоберцовый нерв: амплитуда М-ответа 2,77 мВ (снижена, норма более 3,5 мВ) . Далее нерв невозбудим.ДЛ 4,32 мс (норма менее 6,1 мс)

Правый малоберцовый нерв: амплитуда М-ответа 9,75 мВ, далее 7 мВ, 7,2 мВ. СРВ на голени 38 м\с (немного снижена, норма более 40 м\с), фибулярный канал 42 м\с.

СРВ по икроножному нерву слева 41 м\с (норма более 40 м\с), амплитуда ПД 6,61 мкВ (норма выше 6 мкВ).

Заключение

Полные блоки проведения по задним большеберцовым, левому малоберцовому, левому локтевому, правому срединному нерву при сохранности чувствительных волокон икроножного нерва слева.


Картина характерна для мультифокальной моторной невропатии с блоками проведения.

Диагноз

Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения
Посттравматическая энцефалопатия

Рекомендации:

Площадь тела больной примерно 1,5 м2.Показана пульс-терапия Циклофосфамидом (Эндоксаном) 3г\м2 общая доза 4,71 в 5 приемов в день, капельницы с физиологическим раствором 200 мл и 1 г Циклофосфамида внутривенно капельно, в эти дни Дицинон 250 мг 2 т 2 рд, Этамзилат 2% 2 мл внутримышечно в плечо 2 рд, Альмагель 1 столовая ложка 3 раза в день, Омепразол 20 мг 1 таб утром и вечерорм, волосы мыть шампунем Глисскур Лореаль 2 рд, премедикация Дексаметазон 8 мг внутривенно струйно, Дибазол 5 мл внутримышечно в плечо

После завершения пуль-терапии Эндоксан 125 мг в сутки длительно на фоне дицинона, альмагеля, омепразола 1 таб утром, Деринат 1,5% 5 мл 1 раз в 3 дня каждые 2 месяца, прививка против гриппа либо Дибазол 5 мл внутримышечно через день № 5 во время эпидемии, Лецитин 6 грамм в сутки (18 таблеток по 350 мг длительно), через 2 месяца повторить ЭНМГ , эластичное бинтование ног, Сероквель 50 мг на ночь за час до еды длительно, Церетон 4 мл № 9 на 200 мл физраствора внутривенно капельно 4 р в год, ЭЭГ, анализ на антитела к ганглиозидам

Осмотр больной К., 40 лет ,19 февраля 2016 года.

Жалобы на слабость в ногах и в руках уменьшились. Антитела к ганглиозидам не обнаружены. ЭЭГ – норма.

При осмотре в неврологическом статусе общемозговых, менингеальных симптомов нет. Расстройств ЧМН и нарушений когнитивных функций нет.Парез до 4 баллов в правом бицепсе и левому трицепсе, до 4 б в передней группе мышц бедра, до 4 б в разгибателях стоп справа. Сухожильные рефлексы с рук и ног средней живости, ахиллов слева снижен. Подошвенные и брюшные рефлексы средней живости. Чувствительность и координация в руках не нарушена. Тазовых расстройств нет. Больная нормально ходит и себя обслуживает.

Диагноз

Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения в стадии восстановления на терапии циклофосфамидом. Посттравматическая энцефалопатия

Стимуляционная электромиография

Амплитуда М-ответа при стимуляции правого срединного нерва 14 мВ (норма более 3,5 мВ),далее 8 мВ, 9 мВ, 15 мВ, ДЛ 4,2 мс, РЛ 3,17 мс-повышена (норма менее 4,2 мс и 2,5 мс). СРВ на предплечье 58,4 м\с (норма более 50 м\с),57,14 м\с (норма), 66,6 м\с (норма).Блок проведения исчез.

Амплитуда М-ответа при стимуляции левого локтевого нерва 16 мВ (норма более 6 мВ), далее 14,12,12 мВ, ДЛ 3,2 мс, РЛ 1,77 мс (Норма), СРВ на предплечье 48 м\с (снижена), в кубитальном канале 52 м\с (норма), на плече 45 м\с (снижена).Блок проведения исчез Левый срединный нерв: амплитуда М-ответа 8,6 мВ, далее 11,3 и 8,5мВ и 14,2 мВ.ДЛ 3,9 мс (норма), РЛ 2,86 мс (повышена) СРВ на предплечье 57 м\с (норма), плечо63 м\с (норма), т.Эрба-плечо – 50,2 м\с (относительно снижена).

Левый малоберцовый нерв: амплитуда М-ответа 5,04 мВ (норма более 3,5 мВ) ..ДЛ 3,05 мс (норма менее 6,1 мс) РЛ 1,19 мс (норма менее 3 мс). СРВ на голени 37,6 м\с (снижена , норма более 40 м\с). В фибуллярном канале 45,3 м\с (норма). F-ответы диапазон 21-54 м\с (норма боле 30 м\с, расширен), выпадений 6\20, гигантских , повторных, полифазных нет Блок проведения исчез.

Правый малоберцовый нерв: амплитуда М-ответа 4,45мВ.ДЛ 2,7 мс, РЛ 1,57 мс (норма) СРВ на голени 35 м\с (снижена, норма более 40 м\с), фибулярный канал 90 м\с.Блока нет

Амплитуда М-ответа заднего большеберцового нерва справа10,3 мВ, далее 6,6 мВ (норма более 3,5 мВ), ДЛ 3,35 мс, РЛ 1,19 мс (Норма менее 6,2 им и 3 мс), СРВ на голени 41,6 м\с (Норма более 40 м\с). Блок проведения исчез

Амплитуда М-ответа заднего большеберцового нерва слева 15,2 мВ, далее 1,63 мВ (норма более 3,5 мВ), длительности 8,9 мс и 8,5 мс, полный блок проведления на голени, ДЛ 3,3 мс, РЛ 1,42 мс (Норма ), СРВ на голени 42,6 м\с (Норма ).

СРВ по икроножному нерву слева 53,8м\с (норма более 40 м\с), амплитуда ПД 11,8 мкВ (норма выше 6 мкВ).
СРВ по икроножному нерву справа 52,8м\с (норма), амплитуда ПД 24,8 мкВ (норма).

Заключение

Картина характерна для мультифокальной моторной невропатии с блоками проведения в стадии восстановления. Сохраняется полный блок проведения по левому заднему большеберцовому нерву, который был ранее невозбудим, по другим нервам – правый задний большеберцовый, правый ссрединный, левыый малоберцовый, левый локтевой блоки проведения исчезли

Рекомендации прежние – циклофосфамид 125 мг в сутки,альмагель 1 ст л 2 рд, дицинон 2 т 3 рд, шампунь Глисскур лореаль (отмечается выпадение волос), Омепразол 20 мг 1 т 2 рд.

В дальнейшем больной доза циклофосфамида снижена до 80 мг/сутки, на этом фоне отмечается стабильное состояние. Иногда возникает перонеальный парез правой стопы, который затем проходит. Отмечается незначительное выпадение волос. В целом больная на замстительной терапии циклофосфамидом вернулась к нормальной социальной жизни, что оправдывает назначение подобной терапии при ММНБП.

Клинический случай № 2.

Больная Г., 59 лет. Осмотр 4 июля 2016 года.

Жалобы на слабость в левой и в меньшей степени правой руке, в стопах, атрофия ягодицы слева. Больна с 2013 года, когда стада замечать пришлепывание левой стопой и слабость в левой руке, которая постепенно повисла, до этого пальцы были растопырены. Через год возникла слабость в правой руке с гипотрофиями мышц, как и на левой кисти. Игольчатая миография выявила полимофрную спонтанную активность в мышцах ног и рук, укрупненные ПДЕ, стимуляционная миография не проводилась. МРТ головного мозга в норме, МРТ шеи – небольшой спондилез и протрузии дисков шейного отдела позвоночника, анализ на антитела к GM1 ганглиозидам отрицательный. Принимала рилутек 2 мес. В Научном центре неврологии и Неврологическомцентре им. Гехта был поставлен диагноз БАС, игольчатая миография по месту жительства и в НЦ Неврологии расценена как генерализованное нейрональное поражение

В неврологическом статусе общемозговых, менингеальных, когнитивных, бульбарных нарушений нет. Рефлексы Маринеско с двух сторон. Парез в бицепсе до 1 балла, до плегии в разгибателях левой кисти, межкостных мышцах лево й кисти, в сгибателях 2 балла, в дельтовидных мышцах парезов нет, в правой кисти в разгибателях 3 балла, в сгибателях 3 балла, в разгибателях мышц стоп 2-3 балла больше слева, до 3 баллов в сгибателях левой стопы, до 4 баллов в правой, гипотрофии мышц стоп, анатомической табакерки слева, межкостных мышц и анатомической табакерки справа, левой ягодицы. Парезы превышают гипотрофии и амплитуды М-ответов. Молоточкообразная деформация пальцев стоп, полые стопы. Сухожильные рефлексы с рук средней живости справа, слева и с ног отсутствуют. Патологических рефлексов нет. Чувствительность и координация не нарушена. Тазовые функции не нарушена.

Стимуляционная электромиография

Амплитуда М-ответа при стимуляции правого срединного нерва 3,17 мВ (снижена,норма более 3,5 мВ), далее амплитуды 0,51 мВ, 0,53 мВ, длительности ответов 8,05 мс, 5,15 мс, 7,55 мс (полный блок проведения на предплечье),ДЛ 4,8 мс, РЛ 1,35 мс (норма менее 4,2 мс и 2,5 мс). СРВ на предплечье 29м.с (норма более 50 м\с),на плече 9,14 м\с (резко снижена).

.Амплитуда М-ответа правого локтевого нерва 10,16 мВ (норма более 6 мВ), далее ответы 7,15 мВ, 5,3 мВ, длительности 11,6 мс, 9,35 мс, 8,45 мс , из точки Эрба ответ не вызывается (полный блок проведения в точке Эрба), ДЛ 2,55 мс, РЛ 063 мс (норма менее 4,2 мс и 2,5 мс), СРВ на предплечье 41, 7 м\с (снижена), на кубитальном канале 59 м\с (норма)

Левый срединный нерв: амплитуда М-ответа 9,75 мВ, далее 3,23 мВ и 3,83 мВ, длительности 8,8 ммс, 11,5 мс, 15 мс, проксимальный ответы деформированы по типу демиелинизации (частичный блок проведения на предплечье), ДЛ3,75 мс, РЛ 1,71 мс (норма) СРВ на предплечье 39,3 м.с (снижена), плечо 46 м\с (снижена).

Амплитуда М-ответа правого лучевого нерва 0,35 мВ (резко снижена), Далее 0,41 мВ, ДЛ 4,62 мс, РЛ 1,21 мс (норма), СРВ на предплечье 29,2 м\с (снижена), на участке предплечье-спиральный канал 79 м\с (норма).

Амплитуда М-ответа левого локтевого нерва 4,93 мВ (снижена), далее амплитуда 1,45 мВ, длительности 8,35 мс, 12,7 мс (частичный блок проведения на предплечье), ДЛ 3,23 мс, РЛ 0,73 мс (норма), СРВ 39 м\с на предплече и 65 м\с (на кубитальном канале) Левый малоберцовый нерв: амплитуда М-ответа 3,57 мВ ( норма более 3,5 мВ) . ДЛ 4,25 мс (норма менее 6,1 мс), РЛ 2,29 мс (норма менее 3 мс), блоков проведения нет, СРВ на голени 40,8 м\с (норма более 40 м\с), в фибулярном канале 66,6 м\с (норма). F-ответы – диапазон 22-57 м\с (расширен, норма более 30 м\ъс), выпадений 14\20, 8 повторных ответов

Правый малоберцовый нерв: амплитуда М-ответа 6,06 мВ, далее 4,17 мВ, 4,04мВ. СРВ на голени 35 м\с (снижена), фибулярный канал 48 м\с (норма). F-ответы диапазон 55-45 м\с (норма), выпадений 18\20.

Амплитуда М-ответа заднего большеберцового нерва справа 11,6 мВ, далее 7,49 мВ, длительности 9,82, 17,7 мс мВ, проксимальный ответ деформирован по типу демиелинизации, но блока проведения нет, ДЛ 3,85мс (норма менее 6,2 мс) РЛ 1,59 мс (норма менее 3 мс), СРВ на голени 44,17 м\с (норма более 40 м\с)

Амплитуда М-ответа заднего большеберцового нерва слева4,33 мВ, далее 2,34 мВ, длительности 8,8 и 8,9 мс, блока проведения нет, ДЛ 5,5мс (норма) РЛ 3,44мс (увеличена,норма менее 3 мс), СРВ на голени 44,17 м\с (норма более 40 м\с)

Заключение

Полные блоки проведения по правому локтевому нерву в точке Эрба, по левому срединному частичный, по левому локтевому частичный, на ногах блоков проведения нет, за исключением блоков проведения по корешкам малоберцовых нервов. Аксонопатия левого малоберцового, левого локтевого и левого лучевого нервов. Картина характерна для мультифокальной моторной невропатии с блоками проведения.

Диагноз

Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения

Рекомендовано

Площадь тела больной примерно 1,5 м2
Показана пульс-терапия Циклофосфамидом (Эндоксаном) 3г\м2 общая доза 4,71г в 5 приемов в день, капельницы с физиологическим раствором 200 мл и 1 г Циклофосфамида внутривенно капельно, в эти дни Дицинон 250 мг 2 т 2 рд, Этамзилат 2% 2 мл внутримышечно 2 рд, Альмагель 1 столовая ложка 3 раза в день, Омепразол 20 мг 1 таб утром и вечером, волосы мыть шампунем Глисскур Лореаль 2 рд, Эссенциале форте 2 капсулы 3 раза в день длительно, премедикация Дексаметазон 8 мг внутривенно струйно, Дибазол 5 мл внутримышечно . Побочные эффекты – выпадение волос, лекарственный гепатит, изменения формулы крови

После завершения пуль-терапии Эндоксан 125 мг в сутки длительно на фоне дицинона, альмагеля, омепразола 1 таб утром, Деринат 1,5% 5 мл 1 раз в 3 дня каждые 2 месяца, Лецитин 6 грамм в сутки (18 таблеток по 350 мг длительно), через 2 месяца повторить ЭНМГ , эластичное бинтование ног, компрессионное белье, ортезы на левое колено, ремень с крючком для обуви на обе стопы.

На фоне терапии циклофосфамидом блоки проведения регрессировали, у больной сохраняется вялый парез разгибателей левой кисти до 3 баллов, прочие парезы регрессировали.

В дальнейшем нами пролечено еще 5 больных с ММНБП с хорошим терапевтическим и минимальными токсическими эффектами.

Список литературы

1. Lewis RA, Sumner AJ, Brown MJ et al. Multifocal demyelineating neuropathy with persistent conduction block. Neurology 1982, 32:958-964.
2. Нервные болезни. В 2-х томах. Под ред. Н.Н.Яхно и Д.Р.Штульмана, М., 2000.
3. Chaundry V, Course AM, Cornblath DR et al. Multifocal motor neuropathy: Electrodiagnostic features. Muscle & Nerve 1994, 17:198-205.
4. АГ Санадзе, ЛФ Касаткина, ОВ Гильванова, СА Иванов. Мультифокальная моторная невропатия без блоков проведения и антител к ганглиозидам класс GM1. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2011 (1), 8;69-74.
5. Г.Н.Левицкий. Боковой амиотрофический склероз – лечение и теоретические вопросы, М. . Практическая медицина, 2010, 562 стр.
6. АВ Красильников, ВА Наймушин. Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2016; 116(6);70-72.