Генетика и маркеры доклинической стадии бокового амиотрофического склероза

Генетика и маркеры доклинической стадии бокового амиотрофического склероза

Резюме


В данном обзоре изложены сведения о генетических маркерах бокового амиотрофического склероза (БАС), известных на настоящее время. Обсуждаются правила генетического тестирования и аспекты медико-генетического консультирования при БАС, ограничения и прогностическая ценность, показания и противопоказания к тестированию. Рассмотрены предварительные результаты исследования preFALS, проводимого в США, Швеции и РФ. Описаны результаты диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии и магнитно-резонансной спектроскопии центральной нервной системы, подсчета двигательных единиц, транскраниальной магнитной стимуляции у пока здоровых носителей мутаций каузативных генов БАС на предполагаемой доклинической стадии болезни.

Ключевые слова: боковой амиотрофический склероз, генетические маркеры, доклиническая стадия

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – неуклонно прогрессирующее и смертельное нейрогенераративное заболевание, которое сопровождается поражением центральных и периферических мотонейронов, двигательной инвалидизацией, нарушениями общения, глотания, алиментарной и дыхательной недостаточностью.

В данном обзоре мы представляем доступную на сегодняшний день информацию о генетике БАС, а также рассказываем об американском исследовании preFALS, которое посвящено изучению доклинической стадии БАС у здоровых носителей мутаций, которые вызывают БАС.

Генетика БАС


Семейный БАС представлен 5-10% случаев, прочие случаи являются спорадическими. Семейный БАС генетически гетерогенен. Большинство семейных случаев БАС характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, при этом описаны аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные случаи. Пока описано 16 генов, мутации в которых могут вызывать БАС. Некоторые типы семейного БАС от FALS1 до FALS16 описаны на примере двух семей, и корреляции между генотипом и фенотипом сильнее для одних, чем для других форм семейного БАС. К мысли о семейном БАС клинициста должно склонять не только наличие семейного анамнеза, но и клинические особенности, такие как наличие атипичных черт в виде чувствительных расстройств, деменции, молодого возраста начала болезни (1). Аутосомно-доминантный (АД) семейный БАС. При данном типе наследования, который характерен для большинства случаев, достаточно лишь одной копии гена для развития болезни носителя. Обычно мутация наследуется от одного из родителей У большинства больных с АД наследованием есть семейный анамнез БАС. Дети родителя с АД наследованием имеют 50% шансов заболеть БАС. АД мутации при спорадическом БАС могут возникать de novo,возможна низкая пенетрантность, недостаток данных в семейном анамнезе.Частота возникновения de novo мутаций при БАС неизвестна. Самые частые АД мутации при БАС - это мутации гена супероксиддисмутазы-1 (СОД-1) и мутации гена C9orf72.

Ген С9orf72. Экспансия гексануклеотидного повтора GGGGCC в данном гене на хромосоме 9р21 может вызывать классический БАС, лобно-височную деменцию и их сочетание в 24-47% семейных случаев и 4-20% спорадических случаев (2-8). Деменция может предшествовать развитию БАС, развиваться одновременно или же после развития симптоматики БАС. Отмечаются поведенческие, исполнительные(экзекуторные) и речевые нарушения (2-4). Количество копий гексануклеотидного повтора варьируется от 250 до 1600, не превышая 24 у лиц контрольной группы. В исследовании семейного БАС, проведенном в Ирландии, количество больных БАС с экспансией повтора составило 41% (20 из 49 случаев), при этом были выявлены следующие статистически значимые закономерности:

1) более ранний возраст начала болезни (56-61 год);
2) более высокая частота сочетанной лобно-височной деменции (50 против 12%);
3) меньшая продолжительность жизни (20 против 26 месяцев у лиц контрольной группы) (5 ).

Ген СОД-1. FALS1 представлен 12-20% случаев семейного БАС и связан с мутациями гена СОД-1 на хромосоме 21q22 (9-11). В основном отмечается АД тип наследования, за исключением мутаций D96S и D90A. При БАС описано около 140 мутаций гена СОД-1(12). Клинические особенности этого вида семейного БАС следующие:

1) в 41% случаев имеет место мутация A4V (13); клиническая картина характеризуется крайне быстрым прогрессированием и продолжительностью жизни не боле 1,5 лет; имеет место сегментарно-ядерный вариант заболевания с преимущественным поражением периферических мотонейронов (ПМН), однако факт поражения центральных мотонейронов (ЦМН) при мутации A4V подтвержден нейрофилизологическими методами (транскраниальой магнитной стимуляцией) при патоморфологическом исследовании обнаруживаются экстрамоторные изменения центральной нервной системы (14);

2) в 16% случаев имеет место мутация I113T, характерна низкая пенетрантность (9,15); средний возраст начала болезни – 59 лет. Описано как быстрое, так и медленное прогрессирование с продолжительностью жизни от 2 до 20 лет (15,16); поражаются и ЦМН, и ПМН, у одного пациента описано поражение задних столбов (17);

3) при мутации A4T течение БАС столь же быстрое, как и при мутации A4V, при этом возраст начала вариабелен, но в среднем составляет 37 лет. Преобладают симптомы поражения ПМН (18);

4) у 17 больных из трех японских семей с мутацией H46R средняя продолжительность жизни составила 12 лет, отмечается поясничный дебют болезни с развитием минимальной бульбарной симптоматики и отсутствием деменции (19);

5) мутация A89V характеризуется неполной пенетрантностью, различным возрастом начала, и наличием полиневропатии с нейропатической болью (19);

6) мутация G93C характеризуется преимущественным поражением ПМН и отсутствием бульбарных симптомов, средним возрастом начала 46 лет и медленным прогрессированием с продолжительностью жизни до 13 лет (20);

7)мутация G12 R, первоначально описанная в итальянских семьях, приводит к развитию медленно прогрессирующего поясничного дебюта БАС со средним возрастом начала болезни 45 лет, преобладанием поражения ЦМН; в то же время в Российской Федерации в 2006 году была выявлена пациентка с такой мутацией, но быстрым прогрессированием болезни и возрастом дебюта 62 года (21,22). Мутация D90A приводит к развитию поясничного дебюта БАС, средний возраст начала болезни 45 лет. Данная мутация может проявлять себя как по АД, так и , в основном по аутосомно-рецессивному типу. Характерен поясничный дебют БАС с равномеррым порадением ПМН и ЦМН. Во многих случаях при данной мутации отмечается поражение задних столбов и/или спиноцеребеллярных трактов. Больные с этой мутацией были описаны в РФ в 1999 году. Интересно, что все больные с рецессивной мутацией D90A произошли 43 поколения назад от одного скандинавского предка и несут один и тот же гаплотип. Больная с гетерозиготной мутацией D90A и клиникой БАС, выявленная в РФ, также была носителем данного гаплотипа, то есть у нее была на самом деле рецессивная мутация, а БАС был вызван каким-то другим не найденным каузативным генетическим фактором (22).

ALS3. Данный вид семейного БАС сцеплен с хромосомным локусом 18q21 и описан на примере всего лишь одной французской семьи. Средний возраст начала 43 года, отмечается поясничный дебют БАС в классическом варианте с вовлечением как цмн, так и ПМН без поражения других проводящих путей, средней продолжительностью жизни 5 лет (23).

ALS4. Данный вид семейного БАС вызывается мутациями в гене SETX (сентксин) на хромосомном локусе 9q34, кодирующем ДНК-хеликазу. Это ювенильный БАС, как и FALS2. Характерна дистальная слабость рук и ног с последующим присоединением проксимальных парезов. Прогрессирование крайне медленное, есть минимальные чувствительные нарушения. Инвалидной коляской больные начинают пользоваться в возрасте 50-60 лет. При патоморфологическом исследовании выявляется гибель ЦМ Н и ПМН наряду с дегенерацией задних столбов спинного мозга. Рецессивные мутации в этом гене приводят с развитию наследственной атаксии с полиневропатией (24-27).

ALS6. Мутации гена FUS (гена липосаркомы или TLS) на хромосомном локусе 16q12 приводят к развитию типичной клинической картины БАС в среднем возрасте 45 лет в различных этнических группах. Средняя продолжительность жизни 33-41 мес (28,29). Описан больной, который прожил 18 лет (29). Чаще встречается шейный дебют заболевания (28). Выявлены больные БАС с деменцией и паркинсонизмом с мутациями в этом гене (29).На эти мутации приходится 3-5% семейного БАС (эта статья). Белок, кодируемый геном FUS/TLS , локализуется в ядре, где принимает участие в регуляции транскрипции, сплайсинга и транспорта РНК (28).

ALS7. Данный вид семейного БАС описан на примере одной семьи. Он картирован к хромосомному локусу 20р13. Средний возраст начала 65 лет, средняя продолжительность жизни 3 года, поражаются как ПМН, так и ЦМН (19 ).

ALS8. Данный вид семейного БАС ассоциирован с геном VAPB (везикуло-ассоциированного белка В), картирован к локусу 20q13.3 и описан на примере одной бразильской семьи (30). Начало болезни в возрасте 30-50 лет, развивается сегментарно-ядерный вариант БАС. У некоторых больных выявляются чувствительные нарушения, прогрессирование медленное, причиной является миссенс-мутация в гене VAPB. Мутации данного гена в ассоциации с БАС описаны и в некоторых других семьях, где встречались случаи быстропрогрессирующего БАС и спинальной амиотрофии взрослых (31). В РФ нами описана одна семья, где у одной больной имела место прогрессирующая мышечная атрофия с длительностью болезни 14 лет, а у ее родственника – классический БАС с продолжительностью жизни 4 года (32).

ALS 9. Мутации в гене ангиогенина, который регулирует активность сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) описаны в ирландских, шотландских, скандинавских и, нами, в одной русской семье (33-35). В данной семье бульбарным дебютом БАС страдали мать и бабушка ныне живущих взрослых здоровых детей, у одного из которых, мужчины, была обнаружена мутация гена. Клиническая БАС с мутациями в данном гене очень разнообразна. У одного из описанных в международной литературе больных имели место паркинсонизм (в дебюте), БАС и деменция (33,34,36).

ALS 10. Мутации в гене TARDBP или TDP-43, TAR-ДНК связывающем белке, вызывают как случаи семейного, так и спорадического БАС, ассоциированные с наличием TARDBP-позитивных убиквитинированных / тау-негативных включений, при этом могут приводить к развитию случаев БАС с деменцией. Ген локализован на хромосоме 1р36.22, наследование мутаций происходит по АД типу (37). Мутации этого гена встречаются у 5-6% больных семейным БАС (11,23,25). Характерно боле раннее начало болезни, шейный дебют, медленное прогрессирование (38). У некоторых больных развивается лобно-височная деменция. Один больной описан в РФ. Описаны случаи лобно-височной деменции без БАС, ассоциированные с мутациями этого гена.

ALS 11. Это АД БАС, связанный с мутациями в гене FIG4 на хромосомном локусе 6q21 .Мутации данного гена были найдены у 2% больных БАС, в том числе 6 спорадических и 3 семейных из 364 спорадических и 149 семейных случаев БАС. Белок, кодируемый этим геном, называется фосфоинозитид-5-фосфатаза, он регулирует активность сигнального липида в процессе перемещения везикул через мембрану клетки. Мутациями этого гена также вызывается наследственная мотосенсорная полиневропатия Шарко-Мари-Тута типа 4J, которая начинается в раннем детском возрасте и имеет аутосомно-рецесивное наследование, поражая как двигательные, так и чувствительные волокна(39).

ALS12. Мутации гена оптиневрина (OPTN) впервые обнаружены у больных БАС из Японии. Возраст начала БАС колебался от 33 до 54 лет, прогрессирование было медленным. Мутации этого гена обнаруживают у 1-2% больных семейным и у 3,5% больных спорадическим БАС (40).

ALS13. Полиглутаминовые экспансии в гене атаксин 2 могут приводить к развитию БАС (19).

ALS14.Мутации валозин-содержащего белка (VCP) были впервые выявлены в итальянских семьях больных БАС. Они выявляются у 1-2% больных семейным БАС.Кроме того, данные мутации вызывают семейную миопатию с клеточными включениями с болезнью Педжета и лобно-височной деменцией (41).

ALS16. Мутации в гене профилина-1 (PFN1), локализованного на хромосомном локусе 17р13.2, выявлены в нескольких семьях с АД наследованием БАС. Средний возраст начала болезни 45 лет, дебют с конечностей. Считается, что профилин-1 может играть такие роли в патогенезе БАС, как снижение уровня связанного актина, подавление роста аксонов с формированием внутриклеточных включений (42).

Обсуждается роль таких генов, как ген хроматин-модифицирующего белка 2b, ген D-аминооксидазы в развитии БАС и лобно-височной деменции (43). Мутации в гене тяжелой цепи нейрофиламентов на 22q12.1-13.1 выявляли в английской и скандинавской семьях в ассоциации с мономелической формой БАС, бульбарным дебютом БАС и деменцией (44).

Аутосомно-рецессивное наследование БАС.


ALS2. Мутации гена алсин приводят к развитию ювенильного БАС или первичного бокового склероза. Описаны семьи в Тунисе (45,46).

ALS5. Данный вид семейного БАС описан в одной семье и картирован к локусу 15q15. Это ювенильный аутосомно-рецессивный БАС, точный ген неизвестен. Течение медленно прогрессирующее. Мутации данного гена также вызывают наследственую спастическую параплегию с атрофией мозолистого тела (47,48)

Х-сцепленное доминантное наследование БАС.


Данный тип наследования предполагает расположение каузативного гена на Х хромосоме и способность лишь одной копии гена вызывать заболевание с 50% вероятностью как у сыновей, так и у дочерей носителя. ALS 15 (ген убиквилин-2, UBQLN2) вызывается мутациями на хромосомном локусу Xq11.21. Возраст начала БАС при данных мутациях от 16 до 71 года, у мужчин отмечается боле раннее начало, средняя продолжительность жизни равна примерно 4 годам независимо от пола, некоторые случаи БАС с этими мутациями сопровождаются деменцией (49).

Неопределенный тип наследования.


Тип наследования БАС, ассоциированного с мутациями в гене SQSTM1 (секвестосомы 1), кодирующем белок р62, который связывает убиквитин и участвует в деградации белков, пока не установлен (50).

Генетическое тестирование и медико-генетическое консультирование


Генетические тестирование очень полезно для постановки диагнозу на ранней стадии БАС и у больных молодого возраста, в частности, с ювенильным дебютом, а также для оценки степени риска развития БАС у членов семьи больного, у которого найден конкретный генетический дефект. Однако, прогностическая ценность генетического тестирования при БАС ограничена по следующим причинам:

1) в случаях, когда диагноз клинически ясен, генетическое тестирование не является ценным методом диагностики и не влияет на лечение больного, есть у него семейный анамнез или нет; у больного меняется лишь диагностическая категория на «достоверный лабораторно- подтвержденный БАС»;
2) генетическое тестирование дает лишь ограниченную прогностическую информацию, например, о крайне быстром прогрессировании при мутации A4V гена СОД-1;однако существуют межсемейные различия течения БАС, что делает такой прогноз относительным;
3) генетическое тестирование может помочь поставить диагноз другого заболевания, например , болезни Кеннеди или взрослой формы болезни Тая-Сакса – двух генетических заболеваний, которые схожи с БАС клинически (19)

Риск развития БАС в семье больного.


Установление этого риска строится на определении типа наследования БАС в семье больного. Тип наследования может быть аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным доминантным. Тип наследования устанавливается путем сбора семейного анамнеза в семье больного БАС, то есть путем проведения генеалогического исследования. Необходимо собрать информацию о родителях больного, его братьях и сестрах, дядях и тётях, племянниках, дедушке и бабушке. Нужно установить их возраст, состояние здоровья, причину смерти, перенесенные заболевания, уточнить, не было ли у кого-то из них симптомов БАС . даже если диагноз не ставился(19). Следует отметить, что семейный анамнез может быть неполным по следующим причинам:
преждевременная смерть членов семьи в ряде поколений, гиопдиагностика БАС у членов семьи, усыновление члена семьи из детского дома, низкая пенетрантность каузативной мутации БАС или позднее начало болезни у членов семьи. В исследовании Г.Н.Левицкого в 2003 году преждевременная смерть членов семьи регистрировалась в 58% семей (32). Полагают, что при спорадическом БАС риск развития БАС у членов семьи не превышает такового в общей популяции. В то же время точный риск без установления генетического маркера определить невозможно.

Кого нужно тестировать?


Обязательным считается тестирование любого члена семьи, у которого есть семейный анамнез АД и ювенильного БАС. Так, тестирование на мутации в гене C9orf72 может помочь прогнозировать развитие БАС и деменции, а в случае БАС с мутациями гена СОД-1 A4V и D90A прогнозировать крайне быстрое или крайне медленное прогрессирование БАС соответственно. При наличии других мутаций гена СОД можно определить примерный возраст начала болезни и ее примерную продолжительность. Кроме того, в мире проводятся клинические испытания специально для больных БАС с мутациями СОД-1 и здоровых носителей этих мутаций, имеется в виду испытание антисмысловых олигонуклеотидов к гену СОД-1 (51). При тестировании родителей больного БАС можно определить, унаследовал ли больной мутацию от родителей или же мутация появилась de novo.

При медико-генетическом консультировании нужно учитывать следующее:
1) значение положительного или отрицательного теста, принимая во внимание возможность ложноположительного или ложноотрицательного результата;
2) психологические аспекты преподнесения информации;
3) возможность генетической дискриминации здорового носителя мутации. У детей и подростков генетическое тестирование с положительным результатом может привести к развитию несамостоятельности, стигматизации, возможной дискриминации и т.д. (52).

Как проводится тест.


Молекулярно-генетическая диагностика проводится по анализу крови, слюны или образца ткани. Золотым стандартом тестирования является полное секвенирование исследуемого гена, которое позволяет обнаружить мутацию в любом участке гена. Генотипирование – это тестирование человека на конкретную мутацию. Оно проводится у членов семьи, если у больного БАС из данной семьи генетический дефект уже известен. Тест следует проводить на мутации в генах СОД-1, C9orf72, FUS, TDP-43, VAPB, ANG, OPTN, FIG4, UBQLN2 (50). Гены алсин и SETX тестируют при наличии ювенильного в. в первом случае, аутосомно-рецессивного БАС. Можно провести тесты и на другие гены.

Если у больного БАС или здорового члена семьи обнаруживается мутация в каузативном гене БАС это означает положительный результат теста. При отрицательном результате теста следует иметь в виду следующие обстоятельства: 1) возможно, были исследованы не все гены; 2) при выполнении теста были допущены погрешности (ложноотрицательный результат); 3) известны не все генетические причины БАС; 4) в случае, если БАС развился более, чем у одного члена семьи, но их анализы отрицательные, больные называются фенокопиями, а в случае, если у одного больного БАС из семьи мутация выявлена, а у другого больного – нет, это может означать, что у другого больного БАС вызван мутацией другого неизвестного гена, либо из-за факторов окружающей среды (19).

Исследования доклинической стадии БАС


С 2005 года в США на базе университета Майами проводится исследование preFALS, посвященное изучению доклинической стадии БАС. К данному исследованию в 2009 году подключились специалисты из Швеции и наша группа.

Цели исследования:


1) изучить решения, которые принимают участники, получая сведения от доклинического тестирования;
2) оценить психологические аспекты этих решений;
3) оценить предпочтения участников получать результаты по телефону или лично;
4) обследовать здоровых носителей мутаций в каузативных генах БАС путем диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) шейного утолщения спинного мозга, подсчета двигательных единиц при электромиографии, транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС), эластометрии или биопсии кожи, макроэлектромиографии и тромбодинамики (53-56).

Так, у участников, которые пожелали узнать результаты тестирования были следующие аргументы:
1) появилась определенность, заболеют они или нет;
2) у них не было детей, значит дети не увидят, как болеют их родители.

У участников, которые не пожелали узнать результаты тестирования, были следующие аргументы:
1) они ничем не лучше своих больных родственников, чтобы точно знать заранее, заболеют они или нет;
2) просто нет желания обладать этой информацией;
3) большинство участников предпочитало получать сведения о результатах по телефону (53).

При отслеживании доклинической стадии БАС у пока здоровых носителей мутаций каузативных генов БАС были получены следующие данные:
1) за 10 месяцев до начала БАС отмечалось снижение количества двигательных единиц при их подсчете при электромиографии;
2) за 3-8 месяцев до начала БАС отмечалось увеличение возбудимости моторной коры при ТКМС;
3) двустороннее снижение фракционной анизотропии заднего бедра внутренней капсулы;
4) снижение среднего соотношения N-ацетиласпартат/креатин и N-ацетиласпартат/миоинозитол (54).

Сбор данных по макроэлектромиографии, эластометрии/биопсии кожи и тромбодинамике для данного исследования осуществляется нашей группой в РФ. Результаты пока находятся на стадии обработки.

Данное исследование может помочь установить, когда начинается доклиническая стадия БАС. Как показали макроэлектромиографические исследования, в непораженных мышцах у больных БАС выявляется укрупнение амплитуды потенциалов, что говорит о перестройке двигательных единиц в течение доклинической стадии (56). Исследование может помочь выбрать кандидатов для клинического испытания рилузола, хлорита натрия, антисмысловых олигонуклеотидов к гену СОД-1, другим генам БАС на доклинической стадии БАС, определить эффективность этих методов профилактики.

Список литературы


1. Byrne S, Walsh C, Lynch C, et al. Rate of familial amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:623.
2. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 2011; 72:245.
3. Renton AE, Majounie E, Waite A, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 2011; 72:257.
4. Gijselinck I, Van Langenhove T, van der Zee J, et al. A C9orf72 promoter repeat expansion in a Flanders-Belgian cohort with disorders of the frontotemporal lobar degeneration-amyotrophic lateral sclerosis spectrum: a gene identification study. Lancet Neurol 2012; 11:54. 5. Byrne S, Elamin M, Bede P, et al. Cognitive and clinical characteristics of patients with amyotrophic lateral sclerosis carrying a C9orf72 repeat expansion: a population-based cohort study. Lancet Neurol 2012; 11:232.
6. Majounie E, Renton AE, Mok K, et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2012; 11:323.
7. Rutherford NJ, DeJesus-Hernandez M, Baker MC, et al. C9ORF72 hexanucleotide repeat expansions in patients with ALS from the Coriell Cell Repository. Neurology 2012; 79:482.
8. van Rheenen W, van Blitterswijk M, Huisman MH, et al. Hexanucleotide repeat expansions in C9ORF72 in the spectrum of motor neuron diseases. Neurology 2012; 79:878.
9. Rosen DR, Siddique T, Patterson D, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362:59.
10. Siddique N, Siddique T. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis. Phys Med Rehabil Clin N Am 2008; 19:429.
11. Millecamps S, Salachas F, Cazeneuve C, et al. SOD1, ANG, VAPB, TARDBP, and FUS mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis: genotype-phenotype correlations. J Med Genet 2010; 47:554.
12. ALS online genetics database. http://alsod.iop.kcl.ac.uk/Als/index.aspx (Accessed on September 20, 2010).
13. Andersen PM, Sims KB, Xin WW, et al. Sixteen novel mutations in the Cu/Zn superoxide dismutase gene in amyotrophic lateral sclerosis: a decade of discoveries, defects and disputes. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2003; 4:62.
14. Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Chen C, et al. Limited corticospinal tract involvement in amyotrophic lateral sclerosis subjects with the A4V mutation in the copper/zinc superoxide dismutase gene. Ann Neurol 1998; 43:703.
15. Andersen PM. Genetics of sporadic ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2001; 2 Suppl 1:S37.
16. Gellera C. Genetics of ALS in Italian families. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2001; 2 Suppl 1:S43.
17. Hays AP, Naini A, He CZ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis and breast cancer: Hyaline conglomerate inclusions lead to identification of SOD1 mutation. J Neurol Sci 2006; 242:67.
18. McCluskey L. Falcone D. Familial amyotrophic lateral sclerosis. 2016.
19. Aksoy H, Dean G, Elian M, et al. A4T mutation in the SOD1 gene causing familial amyotrophic lateral sclerosis. Neuroepidemiology 2003; 22:235.
20. Régal L, Vanopdenbosch L, Tilkin P, et al. The G93C mutation in superoxide dismutase 1: clinicopathologic phenotype and prognosis. Arch Neurol 2006; 63:262.
21. Penco S, Schenone A, Bordo D et al. A SOD 1 gene mutation in a patient with slowly progressive familial ALS. Neurology 1999 Jul22;53(2) 404-6
22. Skvortsova VI, Slominsky PA, Levitsky GN et al. Molecular genetic and biochemical studies of Russian patients with sporadic motor neuron disease. In:Amyotrophic lateral sclerosis: new research. Ed. C.Murray, Nova Biomedical books, New York, 2006;323-346.
23. Hand CK, Khoris J, Salachas F, et al. A novel locus for familial amyotrophic lateral sclerosis, on chromosome 18q. Am J Hum Genet 2002; 70:251.
24. Chance PF, Rabin BA, Ryan SG, et al. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 1998; 62:633.
25. Chen YZ, Bennett CL, Huynh HM, et al. DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet 2004; 74:1128.
26. Asaka T, Yokoji H, Ito J, et al. Autosomal recessive ataxia with peripheral neuropathy and elevated AFP: novel mutations in SETX. Neurology 2006; 66:1580.
27. Chen YZ, Hashemi SH, Anderson SK, et al. Senataxin, the yeast Sen1p orthologue: characterization of a unique protein in which recessive mutations cause ataxia and dominant mutations cause motor neuron disease. Neurobiol Dis 2006; 23:97.
28. Vance C, Rogelj B, Hortobágyi T, et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science 2009; 323:1208.
29. Yan J, Deng HX, Siddique N, et al. Frameshift and novel mutations in FUS in familial amyotrophic lateral sclerosis and ALS/dementia. Neurology 2010; 75:807.
30. Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, et al. A novel locus for late onset amyotrophic lateral sclerosis/motor neurone disease variant at 20q13. J Med Genet 2004; 41:315.
31. Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, et al. A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hum Genet 2004; 75:822.
32. Левицкий Г.Н.Боковой амиотрофический склероз – лечение и теоретические вопросы, М., Практическая медиина. 2010, 562 стр.
33. Greenway MJ, Alexander MD, Ennis S, et al. A novel candidate region for ALS on chromosome 14q11.2. Neurology 2004; 63:1936.
34. Greenway MJ, Andersen PM, Russ C, et al. ANG mutations segregate with familial and 'sporadic' amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2006; 38:411.
35. Wu D, Yu W, Kishikawa H, et al. Angiogenin loss-of-function mutations in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2007; 62:609.
36. van Es MA, Diekstra FP, Veldink JH, et al. A case of ALS-FTD in a large FALS pedigree with a K17I ANG mutation. Neurology 2009; 72:287.
37. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 2008; 319:1668.
38. Corcia P, Valdmanis P, Millecamps S, et al. Phenotype and genotype analysis in amyotrophic lateral sclerosis with TARDBP gene mutations. Neurology 2012; 78:1519.
39. Chow CY, Landers JE, Bergren SK, et al. Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet 2009; 84:85.
40. Belzil VV, Daoud H, Desjarlais A, et al. Analysis of OPTN as a causative gene for amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2011; 32:555.e13.
41. Nalbandian A, Donkervoort S, Dec E, et al. The multiple faces of valosin-containing protein-associated diseases: inclusion body myopathy with Paget's disease of bone, frontotemporal dementia, and amyotrophic lateral sclerosis. J Mol Neurosci 2011; 45:522.
42. Wu CH, Fallini C, Ticozzi N, et al. Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 2012; 488:499.
43. Mitchell J, Paul P, Chen HJ, et al. Familial amyotrophic lateral sclerosis is associated with a mutation in D-amino acid oxidase. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107:7556.
44. Al-Chalabi A, Andersen PM, Nilsson P, et al. Deletions of the heavy neurofilament subunit tail in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1999; 8:157.
45. Gros-Louis F, Meijer IA, Hand CK, et al. An ALS2 gene mutation causes hereditary spastic paraplegia in a Pakistani kindred. Ann Neurol 2003; 53:144.
46. Hadano S, Hand CK, Osuga H, et al. A gene encoding a putative GTPase regulator is mutated in familial amyotrophic lateral sclerosis 2. Nat Genet 2001; 29:166.
47. Hentati A, Ouahchi K, Pericak-Vance MA, et al. Linkage of a commoner form of recessive amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 15q15-q22 markers. Neurogenetics 1998; 2:55.
48. Stevanin G, Santorelli FM, Azzedine H, et al. Mutations in SPG11, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum. Nat Genet 2007; 39:366.
49. Deng HX, Chen W, Hong ST, et al. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia. Nature 2011; 477:211.
50. Fecto F, Yan J, Vemula SP, et al. SQSTM1 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2011; 68:1440.
51. Miller T , Pestronk A , David W et al. Results of Phase 1, double-blind, placebo-controlled study of safety, tolerability and pharmacokinetics of ISIS 333611 administered intrathecally to patients with familial ALS due to SOD-1 mutations. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012; 13(Suppl. 1): 26.
52. Points to consider: ethical, legal, and psychosocial implications of genetic testing in children and adolescents. American Society of Human Genetics Board of Directors, American College of Medical Genetics Board of Directors. Am J Hum Genet 1995; 57:1233.
53. Fanos JH, Gronka S, Wuu J et al. Impact of presymptomatic genetic testing for familial ALS. Genetics in Medicine, 2011
54. Benatar M, Wuu J. Presymptomatic studies in ALS:rationale, challenges and approach. Neurology 2012;79;1732.
55. Swash M, Ingram D. Preclinical and subclinical events in motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 785-789.
56. Шулутко А.М. (ред.). Применение теста тромбодинамики для оценки состояния системы гемостаза. Учебно–методическое пособие. Москва, 2015.

Рейтинг: 4.1/10 (43- проголосовавших)


Рассказать друзьям: 

Отзывы

С особой благодарностью к клинике Глеба Николаевича Левицкого зща нашу маму. Вы подарили ей жизнь Четыре года жизни!!! Благодаря Вашим рекомендациям и Вашему опыту. наша мама Егорова Наталья могла активно участвовать и радоваться жизни вместе с нами Дай Бог Вам процветания и благополучия Низкий поклон
Семья Егоровых, Москва
07 Сентябрь 2018
Ответственный подход, высокий профессионализм, внимание к пациентам, желание докопаться до истины. Достали буквально с "того света". Спасибо Глебу Николаевичу.
Сергей
29 Сентябрь 2020

Смотреть все

Вопросы и ответы

здравствуйте !!! У меня в течение 6 месяцев постоянные фасцикуляции в икроножных мышцах , а также периодические во все теле ( в состоянии покоя ) . Слабости в конечностях нет , бульбарных нарушений нет. , очень редко обычно во сне несильные судороги в икроножных мышцах , которые сразу проходят при изменении положения . Наблюдается небольшая тяжесть в ногах по утрам и некоторое напряжение в мышцах . Двигательные движения не ограничены , но есть тремор рук и ног ( особенно заметен при занятиях йогой ) . Скажите , если нет слабости можно ли заподозрить БАС ? Очень сильно нервничаю по этому поводу , появилась бессонница , часто впадаю в панику .... Если подергивания в течение полугода , должны ли появиться какие-то другие симптомы БАС ? Или это еще может быть впереди ? Нужно ли провести какие-то специальные исследования ? Спасибо . С нетерпением жду ответа ...

Смотреть ответ

Здравствуйте, уважаемые консультанты! Сестре 30 лет, встал вопрос о БАС. Пишу с её разрешения. Из диагнозов- митохондриальная патология? Предположена по результатам УЗИ (диффузные изменения всех органов брюшной, щитовидки, проблемы с сердцем), МРТ, жалобам, обследуется у генетиков в настоящий момент Жалобы- головокружение последние 2 года, головные боли односторонние(то с одной стороны, то с другой, из шеи в область глаза) в течение нескольких лет, в последнее время часто. В последнее время у сестры сильный стресс, полгода в сильном напряжении, похудела на 20 кг, чувствует слабость. На фоне стресса плохо ела, плюс грудное вскармливание 2 года- может быть гиповитаминоз Из того, что подтверждает БАС похудание, гипотоничночть- мыщцы вялые, слабость, симметричная, особенно в плечах и руках, боли в руках, ногах тянущего характера. До недавнего времени наблюдались фасцикуляции- списывала "нервы". Последнюю неделю резко усилились- везде(во всех мышцах- живот, голени, бедро, лицо-щёки, бровь, губа, руки, ягодицы, в последние дни- в кистях и стопах), постоянно, с интервалами лишь в несколько секунд, провоцируются движением, постукиванием . Нарушений чувствительности нет, лишь изредка бывает лёгкое покалывание пальцев левой руки. МРТ- единичные очаги демиелинизации в лобной доле справа, субарахноидальные конвекститальные пространства умеренно расширены в лобно-теменных долях УЗИ брюшной- диффузные изменения всех органов, признаки хр.пиелонефрита, щитовидная- узел и киста Из обследования у генетиков выяснилась глюкозурия, в моче аргинин, треонин Как человек близкий медицине, я подумала о БАС, многое подтверждает(генерализова нные фасцикуляции, боли, слабость, по МРТ атрофия моторной коры, аминокислоты в моче- попалась такая литература, данные ЭМГ- повышение ПДЕ (при полиневропатии было бы снижение), амплитуды, наличие спонтанной активности- фибриляций и фасцикуляций) К участковому неврологу запись на днях, к главному пока не удаётся попасть Посмотрите, пожалуйста, ЭМГ игольчатую, она подтверждает БАС? Есть ли что-то, с чем можно дифференцировать БАС в нашем случае c учётом приведённых обследований? Полиневропатия, эндокринопатия, доброкачественные фасцикуляции, гиповитаминоз - никак?

Смотреть ответ

у меня по всему позвоночнику много грыж и протрузий посоветовали сделать ЭНМГ верхних и нижних конечностей Заключение:признаки аксональной сенсомоторной полинейропатии верхних и нижних конечностей ЭНМГ-признаки заинтересованности на уровне тел мотонейронов передних рогов спинного мозга на уровне шейного и поясничного утолщения И что это значит не могу узнать

Смотреть ответ

Задать свой вопрос

Статьи и советы

Телесеминар на тему: «Синдром Персонейджа-Тернера: международный опыт и собственные наблюдения». Лек
Телесеминар на тему: «Фобия бокового амиотрофического склероза. Особенности электромиографического о
Телесеминар на тему: «Воспалительные миопатии»
Лектор: Левицкий Глеб Николаевич